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項(xiàng)目簡介： 肟菌酯為含氟殺菌劑，具有高效、廣譜、保護(hù)、治療、滲透內(nèi)吸活性、2 沖刷、持效期長等特性。對作物安全，因其在土壤、水中可快速降解，故對環(huán)境安全。是目前在農(nóng)藥界備受關(guān)注的新型殺菌劑。 項(xiàng)目特色： 1）甲基溴化反應(yīng)：文獻(xiàn)最高達(dá)到 78%，二溴化的副產(chǎn)物很難控制。我們通過自主創(chuàng)新的催化劑增加反應(yīng)選擇性，提高反應(yīng)效率，使2-溴甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯 B 收率達(dá)到 90%，含量達(dá)到 96%。 2）間三氟甲基苯乙酮肟的合成：間三氟甲基苯基重氮硫酸鹽與乙醛肟生成間三氟甲基苯乙酮肟，收率達(dá)到 85%左右，達(dá)到文獻(xiàn)水平。 3）肟菌酯產(chǎn)品的合成：從 2-溴甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯與間三氟甲基苯乙酮肟縮合得到肟菌酯，含量達(dá) 96%，收率達(dá) 78%。（文獻(xiàn)是 56-70%）。 市場應(yīng)用前景： 肟菌酯目前市場價(jià)格在 60-68 萬/噸，以采購甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯目前一噸肟菌酯原藥成本價(jià)在 26-30 萬/噸，如果自己合成上述原料，每噸原料成本還可以降低 5 萬元左右，肟菌酯項(xiàng)目具有很好的產(chǎn)業(yè)化前景。在廠房和生產(chǎn)公用平臺(tái)具備條件下，投資 500 萬元，可以達(dá)到年產(chǎn) 100 噸規(guī)模。

該成果提供了一株能促進(jìn)土壤磷轉(zhuǎn)化、增加土壤可溶性磷含量的熒光假單胞菌以及它在溶解土壤有機(jī)磷、增加土壤可溶性磷含量中的高效運(yùn)用。該菌劑可通過大規(guī)模工業(yè)發(fā)酵制備，應(yīng)用后可促進(jìn)土壤溶磷解磷、改善農(nóng)作物磷素營養(yǎng)，有效提高土壤磷的生物利用率，促進(jìn)作物生長，降低磷肥使用，減少種植成本。 磷是植物生長不可缺少的元素。但土壤中大部分的磷以難溶性的形式存在，導(dǎo)致我國74%的耕地土壤缺磷，土壤中95%以上的磷不能被生物直接吸收利用。即便施入磷肥，作物的磷利用率也只有5%——25%。利用該技術(shù)可有效提高土壤磷的生物利用率，減少農(nóng)業(yè)投入，減輕環(huán)境污染。該技術(shù)使用簡單方便且效果理想，預(yù)計(jì)投放市場可產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。 轉(zhuǎn)化條件：微生物菌劑生產(chǎn)無需大面積廠房，有發(fā)酵罐和分裝車間即可投入生產(chǎn)。 成果完成時(shí)間：2015年4月

   北京川布蘭生物技術(shù)開發(fā)有限公司（以下簡稱“川布蘭生物”）成立于2000年6月，是北京市高新技術(shù)企業(yè)。公司自成立以來，一直致力于生物科學(xué)與生物教育領(lǐng)域相關(guān)產(chǎn)品的研究與開發(fā)，擁有良好的實(shí)驗(yàn)環(huán)境和高端的專業(yè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了多種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中學(xué)生物教學(xué)專用實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備，為中學(xué)生物教學(xué)改革做出了卓越的貢獻(xiàn)。     “用川布蘭生物的專業(yè)能力感染每一位老師”是川布蘭生物的企業(yè)口號。川布蘭生物的員工中，具有生物學(xué)背景的博士、碩士、本科專業(yè)人才占85％以上，凝聚了一批具有豐富經(jīng)驗(yàn)的研發(fā)和技術(shù)人員。公司曾承接國家科委的生物相關(guān)研發(fā)項(xiàng)目；配合教育部相關(guān)部門制訂了《高中理科教學(xué)儀器配備標(biāo)準(zhǔn)》；為人民教育出版社高中生物實(shí)驗(yàn)教材《生物技術(shù)實(shí)踐》拍攝教學(xué)光盤；在國家級學(xué)術(shù)期刊《教學(xué)儀器與實(shí)驗(yàn)》上開辟了“川布蘭生物”專欄《生物新課程實(shí)驗(yàn)園地》；多次成功舉辦了全國及地方性生物教師新課程實(shí)驗(yàn)培訓(xùn)；公司研發(fā)的多種中學(xué)生物教學(xué)專用儀器、專利產(chǎn)品及代表公司專業(yè)能力的教學(xué)試劑盒得到專家及學(xué)校教師的高度評價(jià)，同時(shí)被收錄到高中教學(xué)儀器配備標(biāo)準(zhǔn)中；公司組織編寫的生物競賽系列輔導(dǎo)用書《精英教案》和舉辦的生物競賽輔導(dǎo)成為全國生物競賽師生通往成功之路的寶貴通道，得到了各地生物學(xué)科頂尖中學(xué)的信任與支持。     “十年磨一劍”，川布蘭成立二十年來，專注于為中學(xué)生物教育領(lǐng)域服務(wù)，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。為配合教育部新課標(biāo)的實(shí)施，川布蘭生物精心設(shè)計(jì)了中學(xué)生物實(shí)驗(yàn)整體解決方案，從專業(yè)角度因地制宜地幫助學(xué)校進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)室建設(shè)和升級改造。同時(shí)為學(xué)校提供優(yōu)質(zhì)、完善的實(shí)驗(yàn)教學(xué)指導(dǎo)服務(wù)、現(xiàn)場技術(shù)指導(dǎo)服務(wù)、網(wǎng)上在線實(shí)時(shí)服務(wù)、電話熱線聲訊服務(wù)、儀器設(shè)備終身維護(hù)、試劑盒耗材持續(xù)供應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室升級支持、生物競賽輔導(dǎo)等服務(wù)。截至目前，川布蘭已為全國各地的數(shù)千所學(xué)校、數(shù)以萬計(jì)的師生提供了生物學(xué)科的各種專業(yè)服務(wù)，得到了教育部和各級教育管理部門的充分肯定與支持，同時(shí)也贏得了各級各類學(xué)校和教師的高度認(rèn)同與好評。    二十一世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)，生命科學(xué)是實(shí)驗(yàn)的學(xué)科，她的發(fā)展要從中學(xué)生生物實(shí)驗(yàn)抓起，在培養(yǎng)未來生命科學(xué)人才的道路上，川布蘭生物永遠(yuǎn)是您的朋友！

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項(xiàng)目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據(jù)報(bào)道，金屬離子觸發(fā)的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發(fā)病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時(shí)調(diào)節(jié)乙酰膽堿失衡的聯(lián)合治療來實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學(xué)學(xué)院常津教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science (IF:15.8)上發(fā)表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報(bào)道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機(jī)制的研究。研究結(jié)果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿相關(guān)的炎癥反應(yīng)，并減輕Aβ寡聚體對原代神經(jīng)細(xì)胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調(diào)節(jié)能力，從而減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程。該研究有望提供一種多功能、高效協(xié)同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

研發(fā)背景：糖尿病和老年癡呆癥（Alzheimer’s disease, 簡稱 AD）是目前影響人類健康和社會(huì)發(fā)展的重大疾病。糖尿病和AD之間存在密切聯(lián)系，因此AD也被某些研究者稱為三型糖尿病。目前AD無藥可治；而糖尿病已經(jīng)有了很多的“血糖控制”藥物。然而，糖尿病的真正危害不是高血糖，而是高血糖相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥。最新的研究表明，目前方式的嚴(yán)格血糖控制并不能給大多數(shù)病人帶來降低糖尿病并發(fā)癥的收益；相反，此類血糖控制可能帶來低血糖和死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACP)建議：大多數(shù) 2 型糖尿病患者的控制目標(biāo)應(yīng)該是糖化血紅蛋白水平在7~8%之間（即平均血糖在8~11mM 范圍）。而這一理想控糖并降低糖尿病并發(fā)癥的目標(biāo)可由釩配合物藥物實(shí)現(xiàn)。 抗糖尿病釩配合物曾經(jīng)在2009年前在美國進(jìn)入二期臨床研究。但由于美國金融危機(jī)影響和當(dāng)時(shí)測試的釩配合物BEOV的潛在腎臟副作用，BEOV的開發(fā)在2009年終止。本研究室從2009年通過長期研究，成功解析了釩配合物藥理作用和毒理作用的分子機(jī)制，通過理性藥物設(shè)計(jì)，得到了VOdmada等系列新型具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的配合物，有效解決了以前釩配合物存在的問題。在多種二型糖尿病動(dòng)物上具有良好的控糖和預(yù)防并發(fā)癥的療效，并且明顯延長了動(dòng)物的壽命。而在APPS1動(dòng)物模型上，則能夠有效抑制淀粉樣蛋白對腦組織的損傷，成功維持動(dòng)物的記憶和認(rèn)知水平。 前景預(yù)測：VOdmada有望開發(fā)成功為I類口服抗糖尿病（而非僅僅控糖）新藥，以及I類口服抗AD新藥。開發(fā)策略可根據(jù)市場及FDA政策擇優(yōu)選擇。 成果特點(diǎn)：VOdmada釩配合物抗糖尿病藥物和已有的口服控糖藥物相比。現(xiàn)有藥物均以胰島素及其信號通路為靶點(diǎn)，而釩配合物的抗糖尿病作用則以調(diào)節(jié)細(xì)胞應(yīng)激響應(yīng)為起點(diǎn)，發(fā)揮多種作用，主要包括：激活Hsp60-PPARγ-AMPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮胰島素增敏和促進(jìn)腦、肌肉、脂肪、肝臟等組織的葡萄糖/脂肪代謝的作用。在此方面，釩配合物的作用相當(dāng)于現(xiàn)有的藥物二甲雙胍和吡格列酮聯(lián)用；調(diào)節(jié)未折疊蛋白響應(yīng)，促進(jìn)Grp78表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)胰島細(xì)胞和促進(jìn)胰島細(xì) 胞恢復(fù)的作用；調(diào)節(jié)線粒體應(yīng)激，促進(jìn)Grp75表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞作用；減肥和壽命延長作用（藥理分子機(jī)制有待闡釋）。

小試階段/n成果簡介：建立了三種檢測結(jié)核病的診斷方法：（1）牛結(jié)核抗體膠體金試紙條診斷方法。該技術(shù)是一種適合于“欄圈旁”快速檢測的“傻瓜”技術(shù)，不需要特殊設(shè)備與經(jīng)驗(yàn)，適于基層使用。可用于奶牛、黃牛和梅花鹿等不同動(dòng)物的牛結(jié)核快速診斷。與韓國膠體金試紙條相比，敏感性達(dá)98.36％。（2）牛結(jié)核抗體ELISA診斷方法。采用四蛋白融合抗原20作為新型診斷抗原，建立了牛結(jié)核抗體間接ELISA診斷技術(shù)。該技術(shù)可實(shí)現(xiàn)高通量與自動(dòng)化，適合于批量檢測與檢疫。適用于奶牛、黃牛、梅花鹿結(jié)核的抗體檢測。（3）結(jié)核IFN-?

 盡管銀屑病的發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜，近年有報(bào)道指出游離核酸（cfDNA）在銀屑病進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，臨床數(shù)據(jù)顯示在銀屑病重癥病人的血漿中cfDNA含量明顯上升，而進(jìn)一步的研究也表明在破損皮膚中大量存在的抗菌肽LL37可與銀屑病病人自身DNA形成免疫復(fù)合物打破免疫耐受，引起非正常免疫反應(yīng)。因此，陳永明教授和劉利新副教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將陽離子聚合物納米顆粒（cNP）涂抹到銀屑病皮膚上進(jìn)行局部治療，利用cNP與cfDNA的高結(jié)合力來破壞DNA-LL37免疫復(fù)合物，抑制核酸復(fù)合物引起漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和原代表皮細(xì)胞的激活,達(dá)到了減緩銀屑病模型中紅斑、鱗屑、硬化等癥狀。值得一提的是cNP在銀屑病樣食蟹猴中仍然發(fā)揮出有效的治療效果，且cNP在皮膚各層有較多的積累，卻沒有過多進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)去各個(gè)臟器，因此沒有產(chǎn)生明顯的系統(tǒng)毒性，具有很好的臨床轉(zhuǎn)化前景。       這些研究結(jié)果展現(xiàn)一個(gè)結(jié)合游離核酸材料作為外用藥治療皮膚炎癥的嶄新策略，尤其是在非靈長目實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上取得效果表明該項(xiàng)研究具有很高的臨床轉(zhuǎn)化前景，有望進(jìn)一步用于銀屑病臨床治療中。

 光學(xué)相干層析術(shù)( Optical Coherence Tomography簡稱oCT)利用寬帶光波場的低相干性來探測被測組織內(nèi)部不同深度處的散射光信號,是繼超聲波、XCT、MR技術(shù)之后的一種全新的醫(yī)療檢測和成像技術(shù)。自1991年首次被提出以來,該技術(shù)便得到了國際生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)界和醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域研究人員的高度重視,并被證實(shí)在臨床醫(yī)學(xué)中有著巨大的應(yīng)用前景,已成為現(xiàn)代生物醫(yī)療儀器領(lǐng)域的一個(gè)極其重要的研究熱點(diǎn),在眼睛、耳鼻喉科、胃腸病、婦科、牙科等等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。    主要指標(biāo)：    OCT技術(shù)的探測深度為15~2毫米,分辨率為幾到十幾微米,可非接觸、無創(chuàng)、原位及實(shí)時(shí)地診斷表皮、上真皮及皮膚附屬器的一些病變特性,如活動(dòng)性炎癥、壞死和角化過度、角化不全、真皮內(nèi)空洞形成、大皰性疾病、惡性黑色素瘤、濕疹、疥螨及銀屑病等皮膚疾病,可精確給出病灶或可疑病灶區(qū)域的大小、形狀和所在位置。    應(yīng)用狀況：    OCT技術(shù)涉及光、機(jī)、電、控制、圖像處理、信號處理、光生物學(xué)及生物醫(yī)學(xué)診斷等多個(gè)學(xué)科的知識(shí)。我校自2003年底以來一直從事光學(xué)相干層析術(shù)的研究,搭建了光纖型光學(xué)相干層析系統(tǒng)樣機(jī),在進(jìn)一步優(yōu)化系統(tǒng)各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)的同時(shí),開展了大量的實(shí)驗(yàn)和理論研究工作,包括系統(tǒng)的噪聲分析、圖像處理及信號處理等,為皮膚病無創(chuàng)檢測系統(tǒng)的實(shí)用化打下了良好的基礎(chǔ)。

本發(fā)明公開了一種結(jié)核病基因藥物及其制備方法，所述結(jié)核病基因藥物以腺病毒為基因表達(dá)載體，表達(dá)細(xì)胞內(nèi)顆粒溶素蛋白以及細(xì)胞外顆粒溶素蛋白，所述細(xì)胞內(nèi)顆粒溶素蛋白以及細(xì)胞外顆粒溶素蛋白的表達(dá)量在 2:8 至 8:2 之間。所述方法包括：制備細(xì)胞內(nèi)顆粒溶素白基因穿梭質(zhì)粒以及細(xì)胞外顆粒溶素蛋白基因穿梭質(zhì)粒；制備表達(dá)細(xì)胞內(nèi)顆粒溶素蛋白的第一腺病毒和表達(dá)細(xì)胞外顆粒溶素蛋白的第二腺病毒；并按照數(shù)量比例 2:8 至 8:2 混合，即制得本發(fā)明提供的基因藥物。本發(fā)明提供的基因藥物通過聯(lián)合細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外顆粒溶素重組腺病毒，