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多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類型，據(jù)之前統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)，2018年僅在美國兩者合計(jì)有大于7萬例新增病例，并導(dǎo)致超過1.6萬人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細(xì)胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導(dǎo)致的對(duì)大多數(shù)激素療法具有耐藥性的高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現(xiàn)或目前的藥物干預(yù)方面沒有明顯的相似之處，但它們都依賴于26S蛋白酶體功能來維持正常的腫瘤生存。這一依賴性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數(shù)個(gè)蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類藥物的使用通常會(huì)導(dǎo)致癌癥耐藥性與復(fù)發(fā)，最終使治療失敗，因此亟需開發(fā)克服耐藥的新的治療方法。  26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個(gè)保守的磷酸化位點(diǎn)，但參與相關(guān)修飾的激酶和磷酸酶還遠(yuǎn)未獲得充分研究。美國UCSD的Dixon課題組之前研究發(fā)現(xiàn)雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶2（DYRK2）是一個(gè)蛋白酶體調(diào)控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點(diǎn)，增強(qiáng)蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過程則顯著降低蛋白酶體活性，進(jìn)而導(dǎo)致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展受阻、生長(zhǎng)減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。本工作驗(yàn)證了蛋白酶體調(diào)節(jié)因子DYRK2作為多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標(biāo)的可行性，并報(bào)道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細(xì)胞與動(dòng)物水平驗(yàn)證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調(diào)節(jié)因子這一新穎的機(jī)制，該小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對(duì)蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調(diào)節(jié)因子有望成為針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫(yī)院路瑾醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)緊密合作，進(jìn)一步積極推進(jìn)針對(duì)臨床中多藥耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與臨床前候選藥物開發(fā)。

本實(shí)用新型公開了一種表面為圓柱塊、四邊為三角狀的發(fā)泡水泥保溫板，涉及一種建筑材料。包括保溫板主體(1)、圓柱塊(2)、上三角塊(3)、下三角塊(4)，所述的保溫板主體(1)上表面設(shè)有相同尺寸的圓柱塊(2)，四邊都設(shè)有上三角塊(3)和下三角塊(4)，上三角塊(3)設(shè)置在保溫板主體(1)的前邊、后邊、左邊和右邊的右上方，下三角塊(4)設(shè)置在保溫板主體(1)的前邊、后邊、左邊和右邊的左下方。本實(shí)用新型結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，通過圓柱塊(2)插入粘結(jié)層(5)，形成可靠連接，無需使用錨固件，節(jié)約成本，再通過上三角塊(3)與

本發(fā)明公開了一種三相四開關(guān)感應(yīng)電動(dòng)機(jī)變頻調(diào)速系統(tǒng)的預(yù)測(cè)控制方法，包括：A、通過感應(yīng)電機(jī)驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)中電流傳感器、電壓傳感器和速度傳感器分別測(cè)出三相電流、兩個(gè)直流側(cè)電容電壓和電機(jī)轉(zhuǎn)速；B、通過測(cè)量的直流電容電壓計(jì)算出四種開關(guān)組合(00,01,11,10)對(duì)應(yīng)的電壓矢量；C、根據(jù)測(cè)量的相電流和轉(zhuǎn)速估算感應(yīng)電機(jī)的定子、轉(zhuǎn)子磁鏈；D、預(yù)測(cè)四個(gè)電壓矢量對(duì)應(yīng)定子磁鏈的絕對(duì)值、預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)矩和預(yù)測(cè)直流電壓；E、計(jì)算四個(gè)電壓矢量代價(jià)函數(shù)：預(yù)測(cè)

近年來，大氣污染問題日益嚴(yán)重，尤其是霧霾、光化學(xué)煙霧、臭氧等問題已經(jīng)引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注。揮發(fā)性有機(jī)氣體（VOCs）是造成霧霾及臭氧（O3）的重要污染物。吸附法是去除VOCs高效簡(jiǎn)便的方法之一，但在實(shí)際應(yīng)用中，水蒸氣的存在與VOCs產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)吸附，因此設(shè)計(jì)具有高VOCs吸附性能的疏水性吸附劑具有重要意義。近日，天津大學(xué)環(huán)境學(xué)院“大氣環(huán)境與生物能源團(tuán)隊(duì)”（http://catalysis.tju.edu.cn/）針對(duì)分子篩表面親水性及其在含濕條件下VOCs吸附應(yīng)用存在的問題，利用多孔有機(jī)聚合物疏水性等特征，設(shè)計(jì)合成了一系列分子篩與多孔有機(jī)聚合物核殼結(jié)構(gòu)的新型吸附材料，所開發(fā)的吸附劑有效提高了分子篩表面疏水性，并且大大提升了其在干燥和潮濕條件下的甲苯吸附性能。相關(guān)研究成果《Core-shell structured Y zeolite/hydrophobic organic polymer with improved toluene adsorption capacity under dry and wet conditions》已發(fā)表在環(huán)境類國際高水平期刊Chemical Engineering Journal（IF: 10.652）上。該系列吸附劑的研發(fā)為制備一系列疏水性吸附劑提供了新的思路。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:近年來，大氣污染問題日益嚴(yán)重，尤其是霧霾、光化學(xué)煙霧、臭氧等問題已經(jīng)引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注。揮發(fā)性有機(jī)氣體（VOCs）是造成霧霾及臭氧（O3）的重要污染物。吸附法是去除VOCs高效簡(jiǎn)便的方法之一，但在實(shí)際應(yīng)用中，水蒸氣的存在與VOCs產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)吸附，因此設(shè)計(jì)具有高VOCs吸附性能的疏水性吸附劑具有重要意義。近日，天津大學(xué)環(huán)境學(xué)院“大氣環(huán)境與生物能源團(tuán)隊(duì)”（http://catalysis.tju.edu.cn/）針對(duì)分子篩表面親水性及其在含濕條件下VOCs吸附應(yīng)用存在的問題，利用多孔有機(jī)聚合物疏水性等特征，設(shè)計(jì)合成了一系列分子篩與多孔有機(jī)聚合物核殼結(jié)構(gòu)的新型吸附材料，所開發(fā)的吸附劑有效提高了分子篩表面疏水性，并且大大提升了其在干燥和潮濕條件下的甲苯吸附性能。相關(guān)研究成果《Core-shell structured Y zeolite/hydrophobic organic polymer with improved toluene adsorption capacity under dry and wet conditions》已發(fā)表在環(huán)境類國際高水平期刊Chemical Engineering Journal（IF: 10.652）上。該系列吸附劑的研發(fā)為制備一系列疏水性吸附劑提供了新的思路。

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時(shí)的治療，將會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會(huì)復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。  本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。   其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對(duì)于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。  ZYC-6對(duì)二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN) 模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。應(yīng)用范圍 化合物1,4,5用于抗乙肝病毒和化合物ZYC-6可用于肝纖維化的治療。流行病學(xué)結(jié)果表明，我國每年有超過 120 萬人出現(xiàn)病毒性肝炎發(fā)病，假設(shè)僅僅10%的病人（12萬）接受10000元的抗病毒或抗纖維化等治療，則年銷售額可望達(dá)到12億元。 項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前研究階段，有成熟的中藥提取工藝，體外實(shí)驗(yàn)表明化合物1,4,5具有抗乙肝病毒作用。化合物ZYC-6在整體動(dòng)物模型上具有較好的抗肝纖維化作用和保肝作用，顯著降低ALT、AST和TBIL水平，顯著提高ALB水平，顯著降低羥脯氨酸含量，顯著降低α-SMA和TGF-β1表達(dá)，顯著提高SOD水平同時(shí)顯著降低MDA水平，防止GSH耗竭，恢復(fù)GST活性，降低GSH-PX活性，減少DMN代謝氧自由基的產(chǎn)生，顯著抑制肝臟細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)膽汁酸和氨基酸平衡。5 mg/kg給藥劑量，口服給藥4周，具有顯著抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。

1、技術(shù)分析（創(chuàng)新性、先進(jìn)性、獨(dú)占性） 炎癥性腸病是一種慢性且易復(fù)發(fā)的自身免疫性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC）和克羅恩病（crohn's disease, CD）兩種疾病類型。過去一直認(rèn)為IBD是“西方疾病”，主要集中在歐洲、北美和新西蘭等發(fā)達(dá)國家，而近年來隨著工業(yè)的發(fā)展，亞洲國家的IBD發(fā)病率急劇上升，目前，IBD已發(fā)展成為全球性的疾病。IBD臨床表現(xiàn)為腹瀉、便血、體重降低等癥狀，UC主要影響結(jié)腸黏膜，引起血便，CD可在整個(gè)胃腸道呈節(jié)段性分布，引起瘺管，由于IBD反復(fù)發(fā)作，病程較長(zhǎng)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。目前，IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明宿主腸道的共生微生物失調(diào)引發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)紊亂進(jìn)而導(dǎo)致遺傳易感宿主出現(xiàn)腸道炎癥。目前IBD的治療方法主要為藥物治療，容易引起機(jī)體代謝紊亂或產(chǎn)生特異性不良反應(yīng)等毒副作用，不適合長(zhǎng)期使用，因此，尋找安全、有效緩解IBD的方法至關(guān)重要。 色氨酸作為必需氨基酸，在人體內(nèi)不能合成，需從飲食中獲取，很多研究發(fā)現(xiàn)色氨酸在維持腸道微生物和腸粘膜免疫之間的平衡發(fā)揮重要的作用。最新的研究表明色氨酸調(diào)節(jié)腸道免疫的本質(zhì)并不是色氨酸本身，而是在腸道微生物的作用下，色氨酸分解為吲哚及吲哚酸衍生物，其中吲哚-3-乙酸（Indole-3-acetic acid，IAA）作為芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）的高親和配體，可激活免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腸上皮屏障，以及腸道激素的分泌，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化或抗毒性作用[7, 8]。但腸道微生物利用色氨酸的能力有限，本研究以乳酸菌作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，篩選出一株能夠高降解色氨酸的乳酸菌，以期開發(fā)出高效、安全的緩解結(jié)腸炎的天然藥物。 乳酸菌是益生菌的主要來源，主要從酸奶、泡菜等發(fā)酵食品中分離得來。乳酸菌除廣泛應(yīng)用于食品中外，已被證明可有效預(yù)防或治療各種疾病，例如免疫調(diào)節(jié)、降膽固醇、抗腫瘤等益生功能。乳酸菌可通過黏附定植到腸道，調(diào)整腸道微生物結(jié)構(gòu)，激活機(jī)體免疫，從而發(fā)揮出相應(yīng)的益生功能。大量體內(nèi)、體外及臨床研究證實(shí)不同種屬乳酸菌具有緩解腸道炎癥的功能，但乳酸菌與色氨酸對(duì)結(jié)腸炎的預(yù)防作用報(bào)道較少。 本項(xiàng)目創(chuàng)新地研究植物乳桿菌KLDS1.0386與色氨酸混合物在制備預(yù)防結(jié)腸炎的藥物中的的作用及應(yīng)用，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)研究及技術(shù)。本項(xiàng)目具有良好的先進(jìn)性和獨(dú)占性。

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）是由乙型肝炎病毒引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。如若得不到及時(shí)的治療，將會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前乙肝抗病毒藥主要分為核苷類抗病毒藥物以及干擾素，核苷類停藥會(huì)復(fù)發(fā)，易產(chǎn)生耐藥性。而干擾素，副作用大，治療藥物極其缺乏。 本項(xiàng)目包括兩部分，其一是以提取分離得到的口山酮類化合物為代表的紫紅獐牙菜化學(xué)成分通過抑制HBsAg和HBeAg表達(dá)等作用實(shí)現(xiàn)抗病毒和保肝作用。 A、1,7-羥基-3,4甲氧基口山酮（1）、當(dāng)藥醇苷（4）和7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG 2.2.15細(xì)胞HBsAg的表達(dá)呈現(xiàn)出非常強(qiáng)的抑制作用，其抑制率分別為31.74%、25.37%和37.66%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg的抑制率為22.58%）； B、7-O-[α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃木糖基] -1,8-二羥基-3-甲氧基口山酮（5）對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的表達(dá)呈現(xiàn)出最為顯著的抑制作用，其抑制率達(dá)到了31.72%，顯著高于陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率（陽性對(duì)照藥齊墩果酸對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞HBeAg的抑制率僅為8.27%）。 其二是提取分離的化合物1,7-二羥基-3,4,8-三甲氧基口山酮（ZYC-6）對(duì)于DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠具有確切的治療作用，通過降低ALT和AST等肝酶活性，經(jīng)由氧化應(yīng)激通路、凋亡通路以及氨基酸調(diào)節(jié)，抗肝纖維化作用和保護(hù)肝臟作用。 ZYC-6對(duì)二甲基亞硝胺(Dimethylvinphos，DMN)模型大鼠肝組織膠原纖維沉積的影響（Masson染色）；A：正常組大鼠；B：模型組大鼠；C：ZYC-6組大鼠；D：陽性藥IFN-α2b組大鼠。

【發(fā) 明人】唐于平；劉欣；段金廒；林祥志；林汝榕【摘    要】本發(fā)明公開了鬼鲉或鬼鲉肝臟提取物在制備提高免疫力的保健品或藥品中的應(yīng)用，本發(fā)明以資源豐富的海洋資源鬼鲉為研究對(duì)象，通過大量藥理實(shí)驗(yàn)篩選鬼鲉的藥理活性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，鬼鲉及其肝臟提取物具有明顯的提高免疫器官指數(shù)，減少免疫器官損傷，增加免疫細(xì)胞的數(shù)目，提高血液中和細(xì)胞因子含量以及促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞的分裂增殖的作用，顯示出非常好的增強(qiáng)免疫力的作用，并且對(duì)非特異性免疫、體液免疫及細(xì)胞免疫均具有很好的增強(qiáng)作用，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明用藥安全可靠。鬼鲉資源豐富，可開發(fā)成新的提高免疫力功效的保健品或藥品，具有很好的應(yīng)用前景。

本發(fā)明公開了一種化合物3-氟-4-羥基-5-硝基-1-苯基丁酮及其制備方法和農(nóng)用生物活性。在反應(yīng)器內(nèi)加入硝酸和乙酐，攪拌一段時(shí)間后將反應(yīng)液降溫至0到20℃，加入3-氟-4-羥基-1-苯基丁酮，反應(yīng)一段時(shí)間向反應(yīng)混合物加入水，再加入乙酸乙酯萃取多次，從有機(jī)相獲得目標(biāo)化合物。該化合物對(duì)蘋果腐爛、白菜灰霉等植物病原菌具有較高的抑制作用。