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臨床骨修復(fù)涉及骨固定器械及骨填充材料。就骨固定器械而言，如何賦予 其表/界面介導(dǎo)組織自修復(fù)性能及抑制細(xì)菌感染，提高其長(zhǎng)期使用壽命，是亟需 解決的核心關(guān)鍵問題。本成果利用酸蝕鈦材，制備表面微米結(jié)構(gòu)，進(jìn)而利用溶 膠-凝膠法在其表面構(gòu)建了含鋅的納米結(jié)構(gòu)，獲得了兼具抗菌/抑制破骨細(xì)胞生 理功能及促進(jìn)骨快速愈合的性能。利用二氧化鈦納米管陣列加載硒，并以殼聚 糖封蓋，實(shí)現(xiàn)兼具抗骨瘤及抗菌的效果，同時(shí)維持鈦基材良好的生物相容性。 利用鈦基材原位生成的TiO納米管陣列加載天蠶肽，并以殼聚糖/天蠶肽偶聯(lián)透 明質(zhì)酸LBL多層結(jié)構(gòu)封蓋，實(shí)現(xiàn)由鈦基材潛在細(xì)菌分泌透明質(zhì)酸酶觸發(fā)的自響應(yīng) 短期及長(zhǎng)效抑菌作用，為研發(fā)抗菌鈦基植入體積累自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)關(guān)鍵技術(shù)。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益分析： 植入體術(shù)后細(xì)菌感染是導(dǎo)致植入失敗的重要原因和臨床應(yīng)用面臨的重要挑 戰(zhàn)。據(jù)估計(jì)，全球骨科植入物相關(guān)感染的年發(fā)病率超過5%。感染導(dǎo)致的植入 失敗，將給病患帶來二次創(chuàng)傷、嚴(yán)重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至死亡。因此, 研發(fā)兼具促成骨和抗菌鈦合金植入體（人工關(guān)節(jié)、接骨板、種植牙等），具有重 要的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)意義。目前，我國高端醫(yī)用鈦合金人工關(guān)節(jié)等植入體嚴(yán)重依賴進(jìn) 口（＞70%）,國內(nèi)三甲醫(yī)院幾乎全依賴國外進(jìn)口產(chǎn)品（＞95%）。 我國人口老齡化、交通事故和運(yùn)動(dòng)創(chuàng)傷等導(dǎo)致骨損傷劇增，骨創(chuàng)傷患者年 達(dá)300萬人次，以平均每人次骨修復(fù)材料及器械消費(fèi)5萬計(jì)，該領(lǐng)域市場(chǎng)份額/ 需求約1500億/年。進(jìn)而，以骨修復(fù)植入體感染的年發(fā)病率5%計(jì)，我國促成骨/ 抗菌植入體的市場(chǎng)需求約75億/年。 本成果研發(fā)的抗菌表面改性技術(shù)，能夠方便、迅速、高效地在材料表面 構(gòu)建抗菌功能界面，保護(hù)人們健康。相關(guān)抗菌技術(shù)也可拓展至骨科以外的植入 醫(yī)療器械（比如心血管、心臟起搏器等），這將極大地促進(jìn)我國傳統(tǒng)醫(yī)療器械產(chǎn) 品的技術(shù)進(jìn)步和升級(jí)，提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，推動(dòng)我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)整體水平。

本實(shí)驗(yàn)提供抗細(xì)菌肽快速合成方法。在高溫下利用磷酸催化劑和植物油將特定氨基酸聚合為抗菌肽。 利用沉淀、萃取等技術(shù)得到可應(yīng)用的肽制品。運(yùn)用質(zhì)譜法、MIC、電鏡等實(shí)驗(yàn)分析所得產(chǎn)物的成分、活 性，并提供成本為20-50元每公斤的產(chǎn)品供機(jī)理分析和田間實(shí)驗(yàn)。

利用反丁烯二酸分子中的高效抗菌母體結(jié)構(gòu)并加以改造提高其水溶性，開發(fā)的離子型抗菌劑具有反丁烯二酸酯的高效抗菌作用，同時(shí)具有水溶性好的優(yōu)勢(shì)，能有效解決油水分層的現(xiàn)象，增強(qiáng)反丁烯二酸酯類的使用效果，將具有較好的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益。 本項(xiàng)目進(jìn)行了反丁烯二酸單酯、咪唑季銨堿、反丁烯二酸單酯咪唑季銨鹽抗菌劑的合成和表征，合成了離子型抗菌劑甲基烷基咪唑季銨型反丁烯二酸單乙酯、甲基辛基咪唑季銨型反丁烯二酸單乙酯、甲基辛基咪唑季銨型反丁烯二酸單辛酯等。產(chǎn)品純度達(dá)96.5%以上。生物活性研究結(jié)果表明其具有強(qiáng)的抗菌作用。甲基辛基咪唑季銨型反丁烯二酸單乙酯、甲基辛基咪唑季銨型反丁烯二酸單辛酯對(duì)大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度低于6.0×10-5g/mL。

洪連，系藏族習(xí)用藥材，為玄參科植物短筒兔耳草的干燥全草。本項(xiàng)目公開的藏藥洪連提取物具有明顯的抗病毒作用,以及保護(hù)肝細(xì)胞,降低血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性,從而改善和恢復(fù)肝功能的作用，故而該提取物可以用于制備抗病毒藥物和保肝藥物。同時(shí),其原料來源豐富、價(jià)廉、萃取工藝簡(jiǎn)單,成本低,并可很方便地做成各種劑型，具有廣闊的開發(fā)與應(yīng)用前景。

本成果破解了生物蛋白藥物基因工程菌種培育、外分泌表達(dá)和純化的難題，首次構(gòu)建了高效外分泌表達(dá)重組溶葡萄球菌酶的大腸桿菌工程菌和純化工藝，研制出國家一類新獸藥溶葡萄球菌酶，對(duì)奶牛乳房炎和子宮內(nèi)膜炎的療效顯著且不易產(chǎn)生耐藥性 一、項(xiàng)目分類 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡(jiǎn)介 該成果通過十余年產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，攻克了動(dòng)物專用新型抗菌原料藥合成工藝和新制劑研制中“卡脖子”的技術(shù)難題以及制定科學(xué)的用藥方案來延緩耐藥性產(chǎn)生的科學(xué)問題，取得了以下創(chuàng)新性成果： 1、破解了生物蛋白藥物基因工程菌種培育、外分泌表達(dá)和純化的難題，首次構(gòu)建了高效外分泌表達(dá)重組溶葡萄球菌酶的大腸桿菌工程菌和純化工藝，研制出國家一類新獸藥溶葡萄球菌酶，對(duì)奶牛乳房炎和子宮內(nèi)膜炎的療效顯著且不易產(chǎn)生耐藥性；攻克了抗菌藥物合成工藝長(zhǎng)成本高收率低的技術(shù)瓶頸，合成了沃尼妙林、頭孢喹肟和頭孢噻呋 3 種動(dòng)物專用抗菌原料藥，創(chuàng)新了藥物的合成路線，大大降低了生產(chǎn)成本，且藥物對(duì)臨床常見呼吸道和消化道感染疾病療效顯著。 2、掌握了制劑研制中長(zhǎng)效緩釋的關(guān)鍵核心技術(shù)，創(chuàng)新了超微乳化和微囊包被工藝等技術(shù)，針對(duì)動(dòng)物臨床用藥特點(diǎn)和藥物自身特性，創(chuàng)制了 8 個(gè)獸用新制劑（含 2 個(gè)長(zhǎng)效緩釋制劑），豐富了我國獸藥劑型，其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、臨床應(yīng)用效果優(yōu)于國外制劑，替代了國外進(jìn)口產(chǎn)品，為新型抗菌原料藥的應(yīng)用提供了重要的基礎(chǔ)。 3、面對(duì)臨床不合理用藥導(dǎo)致的耐藥性日益嚴(yán)重現(xiàn)狀，項(xiàng)目創(chuàng)建了以生理藥動(dòng)學(xué)、群體藥動(dòng)學(xué)、藥動(dòng)/藥效同步模型為基礎(chǔ)的獸藥評(píng)價(jià)方法，克服了傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)的不足，創(chuàng)新了獸藥評(píng)價(jià)技術(shù)體系，首次制定了沃尼妙林對(duì)產(chǎn)氣莢膜梭菌和頭孢喹肟對(duì)副豬嗜血桿菌的藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)（PK-PD）敏感性折點(diǎn)，建立了沃尼妙和頭孢喹肟的合理應(yīng)用方案，為延緩耐藥性的產(chǎn)生和耐藥性監(jiān)測(cè)提供了重要技術(shù)支撐，開拓了我國獸藥評(píng)價(jià)的新方向。 項(xiàng)目研發(fā)新獸藥 12 個(gè)（其中一類新獸藥 1 個(gè)，二類新獸藥 5 個(gè)）；授權(quán)發(fā)明專利 19 件（美國，歐盟，日本，新加坡和韓國國際專利 5 件）；SCI 收錄論文 49 篇。成果在全國多個(gè)省市的大型養(yǎng)殖場(chǎng)和農(nóng)戶推廣應(yīng)用，顯著提高了畜禽感染性疾病的防治水平，經(jīng)評(píng)價(jià)，成果整體技術(shù)達(dá)到國際先進(jìn)水平，溶葡萄球菌酶產(chǎn)品填補(bǔ)了國際空白，頭孢喹肟、頭孢噻呋的出口打破了我國長(zhǎng)期以來獸用抗菌原料藥只進(jìn)口無出口的局面。 該成果榮獲2019年度國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

一種抗菌防護(hù)新材料在面膜、化妝棉、戶外運(yùn)動(dòng)皮膚抑菌噴霧、內(nèi)衣免洗噴霧等未來市場(chǎng)的打造。

榜嘎，藏名榜阿嘎保，全草均可入藥，歷代藏醫(yī)藥書均有記載，有清熱解毒利濕的功效。本項(xiàng)目涉及的藏藥榜嘎提取物不但能夠抑制多種病原細(xì)菌,而且可以通過抑制病毒吸附、直接滅活病毒、抑制病毒增殖等多環(huán)節(jié)發(fā)揮明顯的抗病毒作用,故而該提取物可以在制備抗菌、抗病毒藥物中應(yīng)用。榜嘎提取物原料來源豐富、價(jià)廉、萃取工藝簡(jiǎn)單,成本低,并可很方便地做成各種劑型。具有廣闊的開發(fā)與應(yīng)用前景

①采用有氧、微氧、厭氧集成發(fā)酵技術(shù)多階段培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)了增加菌體生長(zhǎng)密度和菌體活力的分階段發(fā)酵過程模型，將多抗菌素效價(jià)在1800μg/mL的基礎(chǔ)上提高30%，達(dá)到2300μg/mL；②團(tuán)隊(duì)針對(duì)鏈霉菌屬菌絲體在發(fā)酵時(shí)發(fā)酵液粘度高、不易提取分離的培養(yǎng)特性，設(shè)計(jì)開發(fā)新型攪拌生物反應(yīng)器和生產(chǎn)工藝，研究反應(yīng)分離耦合技術(shù)在多抗菌素發(fā)酵過程的應(yīng)用，并在1000L發(fā)酵罐中生產(chǎn)，成功實(shí)現(xiàn)發(fā)酵與分離同步。 【技術(shù)特點(diǎn)】：技術(shù)簡(jiǎn)化操作步驟，減少環(huán)境污染，降低生產(chǎn)成本40%以上； 【技術(shù)指標(biāo)】：采用有氧、微氧、厭氧集成發(fā)酵技術(shù)多階段培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)了增加菌體生長(zhǎng)密度和菌體活力的分階段發(fā)酵過程模型，將多抗菌素效價(jià)在1800μg/mL的基礎(chǔ)上提高30%，達(dá)到2300μg/mL；該技術(shù)簡(jiǎn)化操作步驟，減少環(huán)境污染，降低生產(chǎn)成本40%以上

傳統(tǒng)的提取物質(zhì)中有效成份的方法，如水蒸汽蒸餾法、減壓蒸餾法、溶劑萃取法等，其工藝復(fù)雜、產(chǎn)品純度不高，而且易殘留有害物質(zhì)。超臨界流體萃取是一種新型的分離技術(shù), 它是利用流體在超臨界狀態(tài)時(shí)具有密度大、粘度小、擴(kuò)散系數(shù)大等優(yōu)良的傳質(zhì)特性而成功開發(fā)的。它具有提取率高、產(chǎn)品純度好、流程簡(jiǎn)單、能耗低等優(yōu)點(diǎn)。CO2- SFE技術(shù)由于溫度低, 且系統(tǒng)密閉, 可大量保存對(duì)熱不穩(wěn)定及易氧化的揮發(fā)性成分, 為中藥揮發(fā)性成分的提取分離提供了目前最先進(jìn)的方法。用超臨界CO2萃取法可以從許多種植物中提取其有效成分，而這些成分過去用化學(xué)方法是提取不出來的。這項(xiàng)技術(shù)除了用在化工、醫(yī)藥等行業(yè)外，還可用在煙草、香料、食品等方面。如食品中，可以用來去除咖啡、茶葉中的咖啡因，可提取大蒜素、胚芽油、沙棘油、植物油以及醫(yī)藥用的鴉片、阿托品、人參素及銀杏葉、紫杉中的有價(jià)值成分。可見這項(xiàng)技術(shù)在未來具有廣闊的發(fā)展前景。 超臨界流體萃取的特點(diǎn)　1．萃取和分離合二為一，當(dāng)飽含溶解物的二氧化碳超臨界流體流經(jīng)分離器時(shí)，由于壓力下降使得CO2與萃取物迅速成為兩相（氣液分離）而立即分開，不存在物料的相變過程，不需回收溶劑, 操作方便；不僅萃取效率高，而且能耗較少，節(jié)約成本。 　2．壓力和溫度都可以成為調(diào)節(jié)萃取過程的參數(shù)。臨界點(diǎn)附近，溫度壓力的微小變化，都會(huì)引起CO2密度顯著變化，從而引起待萃物的溶解度發(fā)生變化，可通過控制溫度或壓力的方法達(dá)到萃取目的。壓力固定，改變溫度可將物質(zhì)分離；反之溫度固定，降低壓力使萃取物分離；因此工藝流程短、耗時(shí)少。對(duì)環(huán)境無污染，萃取流體可循環(huán)使用，真正實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程綠色化。　　3．萃取溫度低, CO2的臨界溫度為31.265℃ ,臨界壓力為 7.18MPa, 可以有效地防止熱敏性成分的氧化和逸散，完整保留生物活性，而且能把高沸點(diǎn)，低揮發(fā)渡、易熱解的物質(zhì)在其沸點(diǎn)溫度以下萃取出來。　　4. 臨界CO2 流體常態(tài)下是氣體, 無毒, 與萃取成分分離后, 完全沒有溶劑的殘留, 有效地避免了傳統(tǒng)提取條件下溶劑毒性的殘留。同時(shí)也防止了提取過程對(duì)人體的毒害和對(duì)環(huán)境的污染, 100%的純天然。　5．超臨界流體的極性可以改變, 一定溫度條件下, 只要改變壓力或加入適宜的夾帶劑即可提取不同極性的物質(zhì), 可選擇范圍廣。超臨界流體萃取技術(shù)的應(yīng)用 本課題組現(xiàn)已完成：（1）從甜橙皮中萃取甜橙油（2）從銀杏浸膏中萃取銀杏內(nèi)酯（3）發(fā)酵液制得乳酸鈣中萃取還原糖、蛋白質(zhì)（4）發(fā)酵液制得乳酸鈣中萃取重金屬離子 本課題組可承接： 紫杉、黃芪、人參葉、大麻、香獐、青蒿草、川貝草、桉葉、玫瑰花、樟樹葉、茉莉花、花椒、八角、桂花、生姜、大蒜、辣椒、桔柚皮、啤酒花、芒草、香茅草、鼠尾草、迷迭香、丁子香、豆蔻、沙棘、小麥、玉米、米糠、魚、煙草、茶葉、煤、廢油等有價(jià)值組分的提純或回收。 在超臨界流體技術(shù)中，超臨界流體萃取技術(shù)與天然藥物現(xiàn)代化關(guān)系密切。SFE對(duì)非極性和中等極性成分的萃取，可克服傳統(tǒng)的萃取方法中因回收溶劑而致樣品損失和對(duì)環(huán)境的污染，尤其適用于對(duì)溫?zé)岵环€(wěn)定的揮發(fā)性化合物提取；對(duì)于極性偏大的化合物，可采用加入極性的夾帶劑如乙醇、甲醇等，改變其萃取范圍提高抽提率。

天然黃酮、功能糖的提取制備與功能產(chǎn)品開發(fā)   1、核心技術(shù)介紹： 多糖（polysaccharide）是由多個(gè)單糖分子縮合、失水而形成的由糖苷鍵結(jié)合的糖鏈，是一類分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜且龐大的高分子碳水化合物。多糖組成與結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，不是一種純粹的化學(xué)物質(zhì)，而是聚合程度不同的物質(zhì)的混合物。多糖是一類具有廣泛生物活性的生物大分子，具有多種藥理活性，如抗氧化、降血糖、降血脂、抗腫瘤以及增強(qiáng)免疫力等，具有較高的開發(fā)價(jià)值。植物多糖種類繁多，具有多途徑和多靶點(diǎn)作用等優(yōu)勢(shì)，在保健食品和醫(yī)藥等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。掌葉覆盆子(拉丁名：Rubus chingii Hu)，又稱華東覆盆子、大號(hào)角公、牛奶母等，薔薇科懸鉤子屬植物，分布于江蘇、安徽、浙江、江西、福建，等地。未成熟果實(shí)可入藥，《中國藥典》記載其性微溫，味甘、酸，入肝腎經(jīng)，具補(bǔ)肝腎、縮小便、助陽固精，明目之功效，主治陽痿、遺精、虛勞、目暗等癥。覆盆子的營(yíng)養(yǎng)成分豐富，富含鞣花酸、維生素、多糖、多酚、黃酮等功能性化合物。其中，覆盆子多糖具有廣泛的藥理作用，如抗氧化、抗衰老、降壓、提高免疫力等功效。然而目前覆盆子多糖提取純化步驟復(fù)雜；同時(shí)因采用堿法提純，易破壞多糖的結(jié)構(gòu)，多糖損失較大。有研究通過聚酰胺柱和DEAE—纖維素陰離子柱純化多糖，然而通過柱純化的步驟繁雜，且原材料價(jià)格昂貴。目前，尚未發(fā)現(xiàn)高純度掌葉覆盆子多糖的快速提取方法。為更好地對(duì)覆盆子多糖進(jìn)行開發(fā)利用，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)綜合利用超微粉碎、超聲輔助浸提、分子截留和真空冷凍干燥等技術(shù)，制備獲得高純度、高活性掌葉覆盆子多糖，為掌葉復(fù)盆子多糖的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用提供技術(shù)支撐。項(xiàng)目完成人團(tuán)隊(duì)在天然黃酮和植物多糖分離純化及其調(diào)控糖脂代謝、緩解氧化應(yīng)激、保護(hù)肝臟損傷等領(lǐng)域累計(jì)申請(qǐng)發(fā)明專利40余件，其中授權(quán)發(fā)明專利14件，2項(xiàng)PCT專利申請(qǐng)中。目前項(xiàng)目完成人研究團(tuán)隊(duì)在涉及植物化學(xué)素分離純化領(lǐng)域到活性應(yīng)用已經(jīng)形成了國內(nèi)外全覆蓋專利群，通過全球?qū)＠季郑行ПＷo(hù)了該核心自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。 2、應(yīng)用范圍及目前應(yīng)用狀態(tài) 本項(xiàng)目研發(fā)的基于超微粉碎、超聲輔助浸提、分子截留和真空冷凍干燥等技術(shù)的快速、高純度植物多糖提取技術(shù)適用于富含多糖的植物農(nóng)產(chǎn)品，包括但不限于如下產(chǎn)品：掌葉復(fù)盆子、蓮霧、桑葚、紅棗和香菇等。目前已建立植物多糖的中試生產(chǎn)線，可完成小批量植物多糖的生產(chǎn)，開發(fā)以植物多糖為核心元素的功能產(chǎn)品。 3、掌葉復(fù)盆子多糖結(jié)構(gòu)及活性介紹 活性多糖是指具有某種特殊生理活性的多糖化合物，具有雙向調(diào)節(jié)人體生理節(jié)奏的功能，廣泛存在于植物和微生物細(xì)胞壁中，安全性高、功能廣泛，具有非常重要與特殊的生理活性，是由醛基和羰基通過苷鍵連接的高分子聚合物，也是構(gòu)成生命的四大基本物質(zhì)之一。多糖除有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤生物學(xué)效應(yīng)外, 還有抗衰老、降血糖、抗凝血等作用, 且對(duì)機(jī)體毒副作用小。本項(xiàng)目開發(fā)的掌葉覆盆子多糖主要由半乳糖醛酸組成，以1,3-阿拉伯糖、1,6-半乳糖、T-半乳糖醛酸等糖苷鍵組成，具有抗氧化、抑制脂肪毒性和肝臟損傷等功能活性，具有良好的開發(fā)前景，本項(xiàng)目研究為掌葉覆盆子多糖提供了新的醫(yī)療用途，拓展了新的應(yīng)用領(lǐng)域。 以摩爾百分比計(jì)，掌葉覆盆子多糖由以下成分組成： 半乳糖醛酸    40.26~45.20%； 阿拉伯糖      29.78~33.17%； 半乳糖        7.63~9.59%； 葡萄糖        6.38~9.65%； 甘露糖        1.18~1.31%； 鼠李糖        3.29~4.89%； 葡糖醛酸      0.98~1.13%； 巖藻糖        0.27~0.65%； 多糖是由單糖以一定的連接方式組成的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元，單糖以一定的糖苷鍵連接，不同糖苷鍵的連接的單糖稱為多糖的結(jié)構(gòu)單位。以摩爾比計(jì)，掌葉覆盆子多糖由以下特定結(jié)構(gòu)單位組成： 1,3-阿拉伯糖    2.49-2.96； 1,6-半乳糖       2.22-2.34； T-半乳糖醛酸    1.76-2.01； 1,6-葡萄糖       1.15-1.27； 1,4 -半乳糖醛酸 1.17-1.26； 1,4,6-半乳糖      1.03-1.21； 1,4-鼠李糖       0.75-1.00； 1,2-阿拉伯糖    0.59-0.80； 1,4-阿拉伯糖    0.48-0.67； T-阿拉伯糖       0.36-0.59； T-葡萄糖醛酸    0.13-0.30； 1,3-巖藻糖       0.18-0.29； 1,3-甘露糖       0.18-0.28； 1,4-葡萄糖醛酸   0.13-0.24。   掌葉覆盆子（Rubus chingii Hu）