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治療肺纖維化 1.6 類化藥鹽酸多西環素的臨床研究

該項目通過建立四種不同致病因素（包括博來霉素、百草枯、二氧化硅和脂多糖加香煙提取物）誘導的肺纖維化動物模型，實驗結果表明多西環素可明顯降低肺纖維化模型動物的肺系數，改善肺組織纖維化程度，降低肺纖維化病理評分及肺組織中膠原的含量，降低慢性炎癥介導的肺纖維化模型小鼠血清中炎癥因子 TNF-α、TGF-β1、IL-4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西環素還可以增加肺纖維化模型小鼠的體重，改善模型小鼠的生存狀態，顯示出多西環素對肺纖維化具有很好的治療效果，且毒性和副作用均較低。課題組研究發現多西環素可通過抑制氣道和肺上皮細胞轉錄因子 Twist1, Snail, Slug 和間質細胞標記物 Vimentin 的表達，并增加E-cadherin 的表達，從而使上皮細胞維持其原有極性和緊密連接，抑制細胞骨架重塑，從而抑制其向肌成纖維細胞的轉變和活化，減少細胞外基質的分泌及其在肺間質的過度沉積，進而抑制肺纖維化的病理過程。本項目藥理機制有一定的深入研究，已申請了專利（專利號201410514986.4）并完成臨床前實驗，獲得了臨床試驗批件（批件號：2017L01323）技術創新點： 1）目前肺纖維化上市藥物療效不甚理想，急需開發新型有效藥物，多西環素在臨床前研究中表現出良好的抗肺纖維化效果，開發潛力很大。 2）多西環素本身即為抗生素，可達到抗感染、抗炎與抗組織纖維化的多重功效。 3）與其他治療肺纖維化藥物相比，多西環素毒副作用低，患者依從性好。 4）該類化合物合成方便，生產工藝成熟，可快速的投入生產并獲得高效制劑。市場應用前景：近年來肺纖維化的發病率不高（8/10 萬人），但一直呈現上升趨勢。肺纖維化患者從出現呼吸道癥狀到呼吸窘迫死亡的中位生存時間僅為 28.2 個月，從診斷建立到死亡的平均生存時間為 3.2～5 年，肺纖維化 5 年病死率超過 40%，其自然緩解相當罕見(<1%)，甚至比某些惡性腫瘤死亡率還高。從這些數據可以看出，肺纖維化已經給我國人民的生命健康造成嚴重的不良影響。目前治療肺纖維化的上市藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布兩種，吡非尼酮 2015 年全球銷售額為5.63 億美元，2016 年第一季度該藥銷售額為 1.78 億美元。尼達尼布于 2015 年被納入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特發性肺纖維化診治國際循證指南的推薦用藥，當年銷售額達 3 億歐元，2016 年尼達尼布的銷售額翻倍達到 6.13 億歐元，2017 年上半年達到 4.29 億歐元。這兩種藥物都是由國外研發銷售，目前國內臨床上需要開發療效佳、安全性較好、自主知識產權的治療肺纖維化藥物，因此鹽酸多西環素市場前景良好。合作方式及條件：希望進行專利轉讓，或者與投資者共同開發，申報臨床試驗批件，并進行臨床研究。已獲得的知識產權：多西環素的應用（治療肺纖維化）（專利號：201410514986.4 ）本項目已獲得新藥臨床批件，批件號碼為 2017L01323。

南開大學 2021-04-13

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