新型凝血酶抑制劑的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化
阿加曲班是一種凝血酶抑制劑藥物,臨床用于治療腦卒中及血栓疾病,其在世界各國治療血栓等疾病的廣泛應(yīng)用引起了醫(yī)學工作者對阿加曲班兩個非對映異構(gòu)體21(S) 阿加曲班和21(R)阿加曲班的高度關(guān)注,主要涉及21(S)和21(R)阿加曲班的分離或立體選擇性合成及二者生物活性的差異。近年來,世界各國衛(wèi)生組織對藥物成分的要求和規(guī)定越來越嚴格,除了規(guī)定各種雜質(zhì)的總含量和單一雜質(zhì)的最高含量之外,對藥物成分中允許的異構(gòu)體或光學異構(gòu)體逐一進行分離鑒定,并嚴格控制其含量。從降低治療用量和減少對人體不良反應(yīng)的角度,高活性單一成分光學活體作為藥物代替消旋體是一個發(fā)展趨勢。 阿加曲班兩個非對映異構(gòu)體21(S)和21(R)的分離工作吸引了眾多研究者。由于二者物化性質(zhì)極為相似,因此分離難度很大。除我公司的研發(fā)成果以外,目前21(S)阿加曲班在國內(nèi)外尚無任何文獻報道,國內(nèi)外公司都是在進行阿加曲班消旋體原料和制劑的生產(chǎn),該項目的研發(fā)成果屬于全球首創(chuàng),我公司具有完全自主的知識產(chǎn)權(quán),目前我們已經(jīng)成功地打通產(chǎn)品的工藝,取得了8項國家發(fā)明專利授權(quán)及1項美國專利授權(quán),發(fā)表論文5篇,其中SCI收錄3篇。 該項目屬于阿加曲班的產(chǎn)業(yè)化及其異構(gòu)體21(S)阿加曲班的新藥研發(fā),屬于國家一類新藥的臨床前研究,本項目通過研發(fā),創(chuàng)制出用于新藥開發(fā)的化合物21(S)阿加曲班,并研究中間體、目標產(chǎn)物的合成新方法,通過手性拆分技術(shù)分離出21(S)阿加曲班,相關(guān)動物實驗結(jié)果表明21(S)阿加曲班的療效是R體功效的3-5倍,可減少用藥劑量,減輕副作用,該藥物的開發(fā)在高活性非對應(yīng)異構(gòu)體分離和選擇性合成技術(shù)取得重大突破。豐富了抗凝血臨床用藥選擇,為國內(nèi)外的科研工作者在手性拆分技術(shù)領(lǐng)域的深入探索提供借鑒。
天津城建大學
2021-04-11