鹽酸蘭地洛爾的開發(fā)
國內(nèi)外技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢:日本小野藥品工業(yè)公司(Ono)開發(fā)的手術(shù)時(shí)心動(dòng)過速性心律失常(心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)及竇性心動(dòng)過速)治療藥Onoact (蘭地洛爾,landiololhydrochloride)注射劑于7 月5 日獲得厚生省核準(zhǔn)函,2002 年9 月在日本首次上市。國內(nèi)無該藥的相關(guān)專利及行政保護(hù),開發(fā)該品不存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題。鹽酸蘭地洛爾與同類藥艾司洛爾相比,具有以下優(yōu)勢:1、心臟選擇性更高:體外研究顯示,蘭地洛爾的β1/β2 值為255,艾司洛爾為33,心臟選擇性約為艾司洛爾的8 倍;2、起效更迅速:Junichi 等人的實(shí)驗(yàn)表明,靜脈注射3mg/kg 劑量的蘭地洛爾在30 秒內(nèi)可產(chǎn)生減緩心率作用,而5mg/kg的艾司洛爾在2 分鐘內(nèi)才能起效;3、作用時(shí)間更短:蘭地洛爾減緩心率作用的持續(xù)時(shí)間為4 分鐘左右,而艾司洛爾約為9 分鐘;4、副作用更小:資料顯示,艾司洛爾最主要的不良反應(yīng)為是低血壓,注射時(shí)低血壓發(fā)生率為63%,停止用藥后持續(xù)低血壓發(fā)生率為80%。而蘭地洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率為15.6%,低血壓的發(fā)生率為11.7%,較艾司洛爾更為安全。艾司洛爾是臨床上使用的第一個(gè)超短效、選擇性的第二代β1-受體阻滯劑。鹽酸蘭地洛爾則是在艾司洛爾基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改進(jìn)而獲得的新化合物。無論是從療效還是安全性來說,蘭地洛爾均比艾司洛爾更具優(yōu)勢,可作為艾司洛爾的換代產(chǎn)品。技術(shù)的特色和創(chuàng)新突破點(diǎn):本技術(shù)提供一種鹽酸蘭地洛爾的優(yōu)化工藝。技術(shù)改造包括:環(huán)氧氯丙烷取代3-氯-1, 2 丙二醇;產(chǎn)物1 替代原料Ⅱ制2;羰基二咪唑替代原料IV 等關(guān)鍵技術(shù)。新方法降低了合成成本,利于工業(yè)化生產(chǎn)。本技術(shù)提供并完成整體工藝和操作相對簡單、產(chǎn)物收率高、生產(chǎn)成本低的鹽酸蘭地洛爾的實(shí)驗(yàn)室公斤級(jí)優(yōu)化及實(shí)驗(yàn)級(jí)工業(yè)合成的中試方應(yīng)用范圍生物醫(yī)藥。 鹽酸蘭地洛爾從療效和安全性來說比艾司洛爾更具競爭優(yōu)勢,可作為艾司洛爾的換代產(chǎn)品;本品心臟選擇性更高,起效更迅速,作用時(shí)間更短,副作用更小,因此該項(xiàng)目的產(chǎn)業(yè)化將會(huì)給企業(yè)帶來豐厚的利潤。
北京化工大學(xué)
2021-02-01