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番茄紅素是類胡蘿卜素家族中的一種，具有很強的抗氧化性，被 廣泛應用于醫(yī)藥和食品行業(yè)。三孢布拉氏霉作為一種絲狀好氧真菌， 是目前番茄紅素工業(yè)化生產(chǎn)的主要微生物。在三孢布拉氏霉的類胡蘿 卜素代謝過程中，carRA 編碼的蛋白對菌體的番茄紅素、γ-胡蘿卜素 及 β-胡蘿卜素的含量起著至關重要的作用。 為了提高菌體的番茄紅素含量，本研究獲得了 carR 和 carRA 同 源敲除菌株及 carA 過表達菌株。對正負菌混合發(fā)酵培養(yǎng) 6 天后的類 胡蘿卜素含量及所占比例的分析發(fā)現(xiàn)，carR 敲除株的番茄紅素含量和 占比分別增至野生型的 2.99 倍和 16.10 倍。表明，敲除 carR 或者過 表達 carA 均可以提高三孢布拉氏霉的番茄紅素含量。為了進一步提 高三孢布拉氏霉的番茄紅素含量，本項目對一系列化合物也進行了篩 選，發(fā)現(xiàn)某化合物的番茄紅素提高效果最佳，2 天后的番茄紅素占比 由 1.7%提高至 90.1%，番茄紅素含量分別升高至 83.2 mg/gDW，為未 處理對照的 315.8 倍。對 carR 和 carRA 敲除菌株及 carA 過表達菌株 也進行同一化合物處理，發(fā)現(xiàn) carA 過表達菌株的番茄紅素含量和占 比達到 103.6 mg/gDW 和 89%。 我們的技術優(yōu)勢：本項目使用的特殊菌株是我們自己構建的，具 有完全的自主知識產(chǎn)權；本項目添加的小分子化合物無毒、用量少、 效果好，我們具有完全的自主知識產(chǎn)權；應用三孢布拉氏霉生產(chǎn)番茄 紅素的傳統(tǒng)技術成熟、穩(wěn)定、投資小，本項目除菌株和添加的小分子 化合物與之不同外，其他均完全相同。

該項目通過建立四種不同致病因素（包括博來霉素、百草枯、二 氧化硅和脂多糖加香煙提取物）誘導的肺纖維化動物模型，實驗結果 表明多西環(huán)素可明顯降低肺纖維化模型動物的肺系數(shù)，改善肺組織纖 維化程度，降低肺纖維化病理評分及肺組織中膠原的含量，降低慢性 炎癥介導的肺纖維化模型小鼠血清中炎癥因子 TNF-α、TGF-β1、IL- 4 的含量，增加 IFN-γ的含量。除此之外，多西環(huán)素還可以增加肺纖 維化模型小鼠的體重，改善模型小鼠的生存狀態(tài)，顯示出多西環(huán)素對 肺纖維化具有很好的治療效果，且毒性和副作用均較低。 課題組研究發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素可通過抑制氣道和肺上皮細胞轉錄因 子 Twist1, Snail, Slug 和間質細胞標記物 Vimentin 的表達，并增加 E-cadherin 的表達，從而使上皮細胞維持其原有極性和緊密連接，抑 制細胞骨架重塑，從而抑制其向肌成纖維細胞的轉變和活化，減少細 胞外基質的分泌及其在肺間質的過度沉積，進而抑制肺纖維化的病理 過程。本項目藥理機制有一定的深入研究，已申請了專利（專利號 201410514986.4）并完成臨床前實驗，獲得了臨床試驗批件（批件號： 2017L01323） 技術創(chuàng)新點： 1）目前肺纖維化上市藥物療效不甚理想，急需開發(fā)新型有效藥 物， 多西環(huán)素在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗肺纖維化效果，開發(fā) 潛力很大。2）多西環(huán)素本身即為抗生素，可達到抗感染、抗炎與抗組織纖 維化的多重功效。 3）與其他治療肺纖維化藥物相比，多西環(huán)素毒副作用低，患者 依從性好。 4）該類化合物合成方便，生產(chǎn)工藝成熟，可快速的投入生產(chǎn)并 獲得高效制劑。 市場應用前景： 近年來肺纖維化的發(fā)病率不高（8/10 萬人），但一直呈現(xiàn)上升趨 勢。肺纖維化患者從出現(xiàn)呼吸道癥狀到呼吸窘迫死亡的中位生存時間 僅為 28.2 個月，從診斷建立到死亡的平均生存時間為 3.2～5 年， 肺纖維化 5 年病死率超過 40%，其自然緩解相當罕見(<1%)，甚至 比某些惡性腫瘤死亡率還高。從這些數(shù)據(jù)可以看出，肺纖維化已經(jīng)給 我國人民的生命健康造成嚴重的不良影響。目前治療肺纖維化的上市 藥物僅有吡非尼酮和尼達尼布兩種，吡非尼酮 2015 年全球銷售額為 5.63 億美元，2016 年第一季度該藥銷售額為 1.78 億美元。尼達尼布 于 2015 年被納入 ATS/ERS/JRS/ALAT 特發(fā)性肺纖維化診治國際循證 指南的推薦用藥，當年銷售額達 3 億歐元，2016 年尼達尼布的銷售 額翻倍達到 6.13 億歐元，2017 年上半年達到 4.29 億歐元。這兩種藥 物都是由國外研發(fā)銷售，目前國內臨床上需要開發(fā)療效佳、安全性較 好、自主知識產(chǎn)權的治療肺纖維化藥物，因此鹽酸多西環(huán)素市場前景 良好。 合作方式及條件： 希望進行專利轉讓，或者與投資者共同開發(fā)，申報臨床試驗批件， 并進行臨床研究。 已獲得的知識產(chǎn)權： 多西環(huán)素的應用（治療肺纖維化）（專利號：201410514986.4 ） 本項目已獲得新藥臨床批件，批件號碼為 2017L01323。

本項目屬于電子信息中計算機及外部設備領域和微電子集成電路領域的交叉融合。信息系統(tǒng)中，CPU、操作系統(tǒng)、存儲是三大核心，其中存儲的安全性是信息安全的基礎保障。安全可靠、自主可控的存儲部件更是我國健康發(fā)展飛機、導彈、航天器等戰(zhàn)略設施的核心。過去，存儲設備一直被國外少數(shù)公司壟斷，我國的信息安全戰(zhàn)略發(fā)展受到嚴重限制。項目組通過校企產(chǎn)學研合作，成功研制出國內首創(chuàng)、國際先進的計算機固態(tài)硬盤（SSD）控制器芯片，研制出國內首創(chuàng)、國際先進的嵌入式固態(tài)微硬盤（eMMC）控制器芯片，研制出國內首創(chuàng)、國際先進的加密U 盤控制器芯片，設計和生產(chǎn)出全球業(yè)界密度最高的固態(tài)硬盤，實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化應用，這是我國少有的核心技術進入國際競爭的項目。

該研究首次通過化學全合成以及天然產(chǎn)物分離獲得了一類對于促進銅綠假單胞菌生長和耐藥至關重要的天然產(chǎn)物分子 pseudopaline ，并且確定了 pseudopaline 相對和絕對立體構型。在此基礎之上，雷曉光課題組初步探索了 pseudopaline 的生物活性，證明該分子是一類廣譜的金屬離子螯合劑， 可以促進銅綠假單胞菌對二價金屬離子的轉運、吸收，從而促進該細菌生長和產(chǎn)生耐藥性。 最后，雷曉光課題組還合成了 pseudopaline- 熒光素的偶聯(lián)體，證明了該偶聯(lián)體可以被有效地轉運進入銅綠假單胞菌，從而 驗證了利用該天然產(chǎn)物開發(fā)新一代抗生素、例如 新型“特洛伊木馬”類型的 pseudopaline- 抗生素偶聯(lián) 體，幫助克服耐藥機制的可行性。

差示掃描量熱儀是一種測量參比端與樣品端的熱流差與溫度參數(shù)關系的熱分析儀器，主要應用于測量物質加熱或冷卻過程中的各種特征參數(shù)：玻璃化轉變溫度Tg、氧化誘導期OIT、熔融溫度、結晶溫度、比熱容及熱焓等。

產(chǎn)品詳細介紹

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成果簡介：  本項目以鏈霉菌為研究主體，開發(fā)新型高效農(nóng)用抗生素多抗菌素。構建高效培養(yǎng)發(fā)酵技術，開發(fā)菌體狀態(tài)在線實時監(jiān)測系統(tǒng)，并分析菌體代謝特征，利用流體力學對反應器的結構和功能進行模擬和優(yōu)化，開發(fā)出適合于高密度細胞培養(yǎng)的新型反應器，探索新的分離耦合技術，并與精密的在線控制手段集成，構建具有特色的新型集成化發(fā)酵體系，實現(xiàn)多抗菌素的過量積累，增強產(chǎn)