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由我司提供技術(shù)支持的2023年河南省電子商務(wù)職業(yè)技能競賽決賽在淇縣圓滿收官

項目成果/簡介:膿毒癥是病原微生物感染（病毒、細菌等）引起的宿主抗感染免疫失控導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，也是重型和危重型新冠肺炎（COVID-19）患者的主要臨床癥狀之一和導(dǎo)致患者死亡的主要原因。膿毒癥相關(guān)性腦病是膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一，屬于危急重癥，治療極其困難，死亡率高，可誘發(fā)神經(jīng)炎癥而嚴重損傷患者的遠期認知功能，但目前仍無特效治療藥物。本項目從已知有效的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新藥理活性關(guān)系出發(fā)，通過理性設(shè)計、定向合成，開發(fā)出一系列毒性低、成藥性高、體內(nèi)外抗神經(jīng)炎癥活性好、靶向 COX-2的多功能抗膿毒癥相關(guān)性腦病的藥物。目前，本項目已完成了對化合物系統(tǒng)的體外和體內(nèi)藥效學(xué)評價、初步的藥代動力學(xué)研究和急性毒性研究，發(fā)現(xiàn)：化合物 3 和 16 能夠顯著抑制細菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化，降低炎癥因子水平和氧化應(yīng)激損傷，有效降低細菌內(nèi)毒素所致的動物神經(jīng)炎癥，有效改善認知功能。該類化合物有望在膿毒癥相關(guān)性腦病治療中發(fā)揮重要作用，成為該類疾病治療的特效藥物。因此，本研究成果面向醫(yī)療負擔(dān)重、治療困難并且對藥品需求迫切的膿毒癥相關(guān)性腦病和阿爾茨海默癥等重大疾病，不僅對重大疾病的臨床治療、疫情防控和國防軍事具有重要意義，還為企業(yè)創(chuàng)新藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)保障，以期更好地為社會醫(yī)藥行業(yè)服務(wù)。知識產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利知識產(chǎn)權(quán)編號:CN201911145064.X.技術(shù)先進程度:達到國內(nèi)先進水平成果獲得方式:獨立研究獲得政府支持情況:國家級獲得經(jīng)費:300.00萬元

人類早期胚胎發(fā)育雖然只有大約7天的時間，但是卻經(jīng)歷了關(guān)鍵的分子事件，其中包括合子基因組激活（ZGA）和早期胚胎細胞的命運決定。伴隨測序技術(shù)的進步，單細胞測序技術(shù)可以有效地揭示早期胚胎發(fā)育的細胞命運決定的轉(zhuǎn)錄圖譜，但是單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)也存在許多問題，例如dropout事件（表達的基因未被檢測到），這使得差異分析方法在處理單細胞受到了限制。本研究中通過使用F-score算法和差異分析方法（limma，edgeR和DESeq）在人類早期胚胎單細胞轉(zhuǎn)錄組中得到兩個關(guān)鍵的基因集。通過比較先前研究中關(guān)鍵的基因來分析兩種方法的不同，POU5F1（OCT4）在細胞多能性的獲得和維持中起到了重要的作用，但是在差異分析方法中卻被排除，而F-score算法卻可以獲得。我們通過研究基因的表達趨勢發(fā)現(xiàn)，差異分析方法對于在多個時期高表達的基因會被排除，這對于胚胎發(fā)育中的細胞的異質(zhì)性是十分不利的。

逆轉(zhuǎn)錄病毒需要整合到宿主基因組中來完成自身的復(fù)制。當(dāng)逆轉(zhuǎn)錄病毒感染宿主生殖細胞時，整合的逆轉(zhuǎn)錄病毒便會從親代傳到子代，從而形成內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒廣泛存在于脊椎動物基因中。絕大多數(shù)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒會積累各種突變，從而在宿主基因組中失活或片段化。宿主有時會利用內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因來行使自身生物學(xué)功能（圖1），這個過程在進化生物學(xué)中被稱為選配（co-option）。例如，抑制多種逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的限制性因子Fv1以及參與到胚胎發(fā)育的Syncytins都是選配的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因。但目前對脊椎動物中逆轉(zhuǎn)錄病毒基因選配事件尚無系統(tǒng)的研究。 韓管助課教授題組在756種脊椎動物基因組中系統(tǒng)地挖掘了逆轉(zhuǎn)錄病毒基因選配事件，共發(fā)現(xiàn)177個逆轉(zhuǎn)錄病毒選配事件。其中，93個選配事件涉及到逆轉(zhuǎn)錄病毒gag基因，gag基因選配事件主要發(fā)生在哺乳動物和鳥類中。84個選配事件涉及到逆轉(zhuǎn)錄病毒env基因，env基因選配事件主要發(fā)生在哺乳動物、鳥類和魚類中。通過對選配事件發(fā)生的時間進行分析，發(fā)現(xiàn)選配事件的數(shù)目隨著時間的推移而增多，僅有少數(shù)的選配的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因在長時間尺度上被維持，這些結(jié)果表明逆轉(zhuǎn)錄病毒基因選配可以在脊椎動物中頻繁的發(fā)生和丟失。 一般認為，參與到病毒與宿主間進化軍備競賽的宿主基因會受到正選擇。該研究通過選擇壓力分析在很多選配的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因中發(fā)現(xiàn)了正選擇的證據(jù)，表明這些基因可能參與到病毒與宿主間進化軍備競賽中。還有部分選配的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的進化主要受到負選擇，表明這些基因可能主要參與到非抗病毒的宿主功能之中。選配的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因受到不同的選擇壓力表明這些選配的基因可能行使了多種宿主細胞生物學(xué)功能。總之，該研究為在脊椎動物進化過程中發(fā)生的逆轉(zhuǎn)錄病毒選配事件提供了一幅全景圖，對全面理解逆轉(zhuǎn)錄病毒和脊椎動物間互作的進化具有十分重要的意義。

膿毒癥是病原微生物感染（病毒、細菌等）引起的宿主抗感染免疫失控導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，也是重型和危重型新冠肺炎（COVID-19）患者的主要臨床癥狀之一和導(dǎo)致患者死亡的主要原因。膿毒癥相關(guān)性腦病是膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一，屬于危急重癥，治療極其困難，死亡率高，可誘發(fā)神經(jīng)炎癥而嚴重損傷患者的遠期認知功能，但目前仍無特效治療藥物。本項目從已知有效的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新藥理活性關(guān)系出發(fā)，通過理性設(shè)計、定向合成，開發(fā)出一系列毒性低、成藥性高、體內(nèi)外抗神經(jīng)炎癥活性好、靶向 COX-2的多功能抗膿毒癥相關(guān)性腦病的藥物。目前，本項目已完成了對化合物系統(tǒng)的體外和體內(nèi)藥效學(xué)評價、初步的藥代動力學(xué)研究和急性毒性研究，發(fā)現(xiàn)：化合物 3 和 16 能夠顯著抑制細菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化，降低炎癥因子水平和氧化應(yīng)激損傷，有效降低細菌內(nèi)毒素所致的動物神經(jīng)炎癥，有效改善認知功能。該類化合物有望在膿毒癥相關(guān)性腦病治療中發(fā)揮重要作用，成為該類疾病治療的特效藥物。因此，本研究成果面向醫(yī)療負擔(dān)重、治療困難并且對藥品需求迫切的膿毒癥相關(guān)性腦病和阿爾茨海默癥等重大疾病，不僅對重大疾病的臨床治療、疫情防控和國防軍事具有重要意義，還為企業(yè)創(chuàng)新藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)保障，以期更好地為社會醫(yī)藥行業(yè)服務(wù)。

本發(fā)明公開了苯甲地那銨在制備用于防治由植物病原菌引起的植物病害的殺菌劑中的用途，本發(fā)明通過室內(nèi)毒力測定，證明了苯甲地那銨對植物病原真菌具有良好的抑制活性。苯甲地那銨作為殺菌劑，具有高效和低毒的優(yōu)點，適合于植物病害化學(xué)防治的要求。目前大量殺菌劑的使用，導(dǎo)致病原菌的抗藥性增強，而且傳統(tǒng)的殺菌劑對環(huán)境污染大、殘留高，直接威脅著人類的食品安全。而苯甲地那銨是一種可降解、無污染、對環(huán)境友好的小分子化合物，并且其抗藥性差、對非靶標(biāo)生物及人畜安全，能夠保證農(nóng)產(chǎn)品及果蔬的高品質(zhì)，符合可持續(xù)發(fā)展的要求，其研究和市場應(yīng)用前景廣闊。

本發(fā)明公開了丁苯羥酸在制備用于防治由植物病原菌引起的植物病害的殺菌劑中的用途，本發(fā)明通過室內(nèi)毒力測定，證明了丁苯羥酸對植物病原真菌具有良好的抑制活性。丁苯羥酸作為殺菌劑，具有高效和低毒的優(yōu)點，適合于植物病害化學(xué)防治的要求。目前大量殺菌劑的使用，導(dǎo)致病原菌的抗藥性增強，而且傳統(tǒng)的殺菌劑對環(huán)境污染大、殘留高，直接威脅著人類的食品安全。而丁苯羥酸是一種可降解、無污染、對環(huán)境友好的小分子化合物，并且其抗藥性差、對非靶標(biāo)生物及人畜安全，能夠保證農(nóng)產(chǎn)品及果蔬的高品質(zhì)，符合可持續(xù)發(fā)展的要求，其研究和市場應(yīng)用前景廣闊。