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延邊大學(xué)細(xì)胞功能研究中心主任、生理學(xué)與病理生理學(xué)教研部學(xué)科帶頭人邱德來(lái)教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在哺乳動(dòng)物小腦皮層感覺(jué)信息傳遞與整合機(jī)制研究方面又取得了新進(jìn)展， 小腦皮層由分子層、浦肯野細(xì)胞層和顆粒細(xì)胞層組成，主要參與運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能。分子層內(nèi)主要存在二類中間神經(jīng)元即籃狀細(xì)胞和星型細(xì)胞，它們分別與浦肯野細(xì)胞的胞體和樹(shù)突形成突觸聯(lián)系，通過(guò)釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（GABA）對(duì)浦肯野細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)胞體抑制和樹(shù)突抑制。由于分子層中間神經(jīng)元和浦肯野細(xì)胞都同時(shí)接受由平行纖維傳來(lái)的信息，因此，傳統(tǒng)理論認(rèn)為外部信息傳入小腦皮層引起浦肯野細(xì)胞先興奮后抑制。本團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)感覺(jué)刺激導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞抑制并伴有動(dòng)作電位停頓現(xiàn)象，只有在阻斷ＧＡＢＡＡ受體活性后感覺(jué)刺激才可以誘發(fā)浦肯野細(xì)胞興奮（PLoS ONE, 6(7): e22752, 2011）。近期研究表明感覺(jué)刺激誘發(fā)浦肯野細(xì)胞完全抑制的原因是：分子層中間神經(jīng)元對(duì)感覺(jué)刺激的反應(yīng)速度比浦肯野細(xì)胞快而敏感，因此，在浦肯野細(xì)胞沒(méi)有達(dá)到興奮閾值之前，中間神經(jīng)元首先興奮，產(chǎn)生動(dòng)作電位，導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)胞體和樹(shù)突抑制，說(shuō)明傳統(tǒng)理論存在嚴(yán)重缺陷。本研究成果在世界上首次證明并闡述了中間神經(jīng)元（尤其是籃狀細(xì)胞）在感覺(jué)信息傳遞中的重要地位，必將引起學(xué)術(shù)界對(duì)小腦皮層分子層中間神經(jīng)元在小腦運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能中的作用產(chǎn)生一個(gè)全新的認(rèn)識(shí)，對(duì)今后有關(guān)小腦皮層中間神經(jīng)元的研究產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，使我國(guó)在小腦皮層感覺(jué)信息突觸傳遞與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)理論方面的研究走在了世界的前列，也使我們的在體膜片鉗技術(shù)得到了世界學(xué)術(shù)界的進(jìn)一步認(rèn)可。

西湖大學(xué)周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室利用冷凍電鏡技術(shù)成功解析此次新冠病毒的受體——ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。這是世界上首次解析出ACE2的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究?jī)?nèi)容于北京時(shí)間2月19日凌晨3點(diǎn)左右在預(yù)印版平臺(tái)bioRxiv上線。這也是西湖大學(xué)承擔(dān)的浙江省新型冠狀病毒肺炎防治應(yīng)急科研攻關(guān)任務(wù)的重要成果。 新型冠狀病毒感染引發(fā)的肺炎疫情爆發(fā)后，武漢病毒研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒和2003年的SARS病毒一樣，也是通過(guò)識(shí)別ACE2蛋白進(jìn)入人體細(xì)胞的，ACE2是“新冠病毒”侵入人體的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，在SARS病毒和“新冠病毒”侵入人體的過(guò)程中，ACE2就像是“門把手”，病毒抓住它，從而打開(kāi)了進(jìn)入細(xì)胞的大門。 周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室針對(duì)這個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了攻堅(jiān)。第一步，他們要獲取ACE2蛋白全長(zhǎng)蛋白，但作為膜蛋白的ACE2本身很難在體外穩(wěn)定獲得。周強(qiáng)及博士后鄢仁鴻在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)ACE2與腸道內(nèi)的一個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1能夠形成復(fù)合物。根據(jù)他們過(guò)去的研究經(jīng)驗(yàn)，這個(gè)復(fù)合物極有可能穩(wěn)定住ACE2。果然，他們通過(guò)共表達(dá)的方法獲得了ACE2與B0AT1優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的復(fù)合物，并利用西湖大學(xué)的冷凍電鏡平臺(tái)成功解析了其三維結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.9埃，對(duì)于病毒識(shí)別至關(guān)重要的胞外結(jié)構(gòu)域分辨率為2.7埃。通過(guò)分析ACE2的全長(zhǎng)蛋白結(jié)構(gòu)，周強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)ACE2以二聚體形式存在，同時(shí)具有開(kāi)放和關(guān)閉兩種構(gòu)象變化，但兩種構(gòu)象均含有與冠狀病毒的相互識(shí)別界面。一研究發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步解析全長(zhǎng)ACE2和新冠病毒的S蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)奠定了基礎(chǔ)。

卵子就好比一粒種子，其質(zhì)量好壞直接決定著女性的生殖結(jié)局，卵子質(zhì)量低下是導(dǎo)致女性不孕、出生缺陷以及許多成年疾病的重要原因。因此，產(chǎn)生一枚優(yōu)質(zhì)的卵母細(xì)胞就成為優(yōu)生優(yōu)育以及“試管嬰兒”助孕的關(guān)鍵。然而，決定卵子好壞的分子機(jī)制還一直是一個(gè)尚未完全解開(kāi)的謎，也是全球生殖生物學(xué)/醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。 與其伴侶—小小的精子不同，卵子在其前體細(xì)胞—卵母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中積累了大量被稱為“母源因子”的物質(zhì)供其在成熟及受精之后的早期胚胎發(fā)育過(guò)程中所利用，其中包括許多用來(lái)轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ艿鞍椎男攀购颂呛怂?mRNA）。雖然過(guò)去生殖科學(xué)家們已經(jīng)知道許多這樣的mRNA在卵子里面儲(chǔ)存著并且肯定是經(jīng)過(guò)精挑細(xì)選與精雕細(xì)琢之后所保留下來(lái)的，但是，是誰(shuí)在執(zhí)行這一精細(xì)的工作還不很清楚。 我室蘇友強(qiáng)組在繼2012年首次發(fā)現(xiàn)并命名了能夠同時(shí)調(diào)控哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞成熟及遺傳信息穩(wěn)定傳遞的全新基因—MARF1(2012 Science; PNAS)后,經(jīng)過(guò)6年的努力，與復(fù)旦大學(xué)麻錦彪教授合作，解析了小鼠MARF1蛋白關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)，并首次揭示了其作為核酸酶在成熟之前的卵母細(xì)胞內(nèi)行使著雕刻藝術(shù)家的責(zé)任—特異降解冗余的核酸打造完美無(wú)暇的母源mRNA庫(kù)，為產(chǎn)生一枚優(yōu)質(zhì)的卵子而默默奉獻(xiàn)！該發(fā)現(xiàn)于10月18日在美國(guó)科學(xué)院院報(bào)(PNAS)正式在線刊登。

2020年3月18日，蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院羅斌團(tuán)隊(duì)在預(yù)印版平臺(tái)medRxiv 在線發(fā)表未經(jīng)同行評(píng)審的題為“Effects of temperature variation and humidity on the mortality of COVID-19 in Wuhan”的研究成果，該研究收集了2020年1月20日至2020年2月29日在中國(guó)武漢市的COVID-19每日死亡人數(shù)，氣象和空氣污染物數(shù)據(jù)。然后，采用數(shù)學(xué)模型研究溫度，濕度和晝夜溫差對(duì)COVID-19日死亡率的影響。 在研究期間，武漢市共有2299例COVID-19死亡計(jì)數(shù)。COVID-19死亡率與晝夜溫差呈正相關(guān)，而與相對(duì)濕度呈負(fù)相關(guān)。此外，晝夜溫差每增加1個(gè)單位，COVID-19死亡率增加2.92%。總而言之，這項(xiàng)研究表明溫度變化和濕度可能是影響COVID-19死亡率的重要因素。2019年12月，在中國(guó)湖北省武漢市確認(rèn)了一群原因不明的肺炎患者感染了一種新型冠狀病毒，即2019-nCoV，這是以前在人類或動(dòng)物中未發(fā)現(xiàn)的。流行病學(xué)證據(jù)提示大多數(shù)這些患者去過(guò)武漢當(dāng)?shù)氐暮ｕr市場(chǎng)，并且從這些患者中獲得的病毒的基因序列與蝙蝠中鑒定的高度相似。由于相似，該病毒隨后被重命名為SARS-Cov-2，它是Sarbecovirus亞種（Beta-CoV譜系B）的成員。一些研究人員發(fā)現(xiàn)SARS-Cov-2對(duì)人類呼吸道受體具有很強(qiáng)的親和力，這暗示了對(duì)全球公共健康的潛在威脅。由于新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（COVID-19）很快引起了全球關(guān)注。新型冠狀病毒感染被認(rèn)為是從動(dòng)物傳播的，到2020年1月，懷疑最初受感染的患者是通過(guò)人與人之間的傳播感染了該病毒。自2020年1月以來(lái)，covid- 19種病毒已經(jīng)升級(jí)，該病毒已迅速傳播到中國(guó)大部分地區(qū)和其他國(guó)家。截至2020年3月15日，中國(guó)報(bào)告了80844例確診的COVID-19和3199例死亡人數(shù)。這些數(shù)字每天都會(huì)更新，而且預(yù)計(jì)還會(huì)進(jìn)一步增加。2020年1月20日至2月29日中國(guó)武漢市COVID-19每日死亡率和氣象因子水平的時(shí)空格局回顧研究發(fā)現(xiàn)，隨著天氣轉(zhuǎn)暖，2003年廣東省爆發(fā)嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥（SARS）逐漸消失，直到7月才基本結(jié)束。有文獻(xiàn)記載，溫度及其變化可能影響了SARS的爆發(fā)。韓國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，日溫度低和相對(duì)濕度低/高時(shí)，流感發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并且晝夜溫差（DTR）呈顯著正相關(guān)。幾項(xiàng)研究報(bào)告說(shuō)，COVID-19與氣象因素有關(guān)，隨溫度升高而降低，但尚未報(bào)道它們對(duì)死亡率的影響。因此，該研究假設(shè)天氣狀況也可能導(dǎo)致COVID-19的死亡。2020年1月20日至2月29日中國(guó)武漢市氣象因子和COVID-19每日死亡率計(jì)數(shù)的暴露-響應(yīng)曲線這項(xiàng)研究旨在探討冠狀病毒疾病（COVID-19）死亡與天氣參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)。在本研究中，研究人員收集了2020年1月20日至2020年2月29日在中國(guó)武漢市的COVID-19每日死亡人數(shù)，氣象和空氣污染物數(shù)據(jù)。然后，采用數(shù)學(xué)模型研究溫度，濕度和晝夜溫差對(duì)COVID-19日死亡率的影響。在研究期間，武漢市共有2299例COVID-19死亡計(jì)數(shù)。COVID-19死亡率與晝夜溫差呈正相關(guān)，而與相對(duì)濕度則呈負(fù)相關(guān)。此外，晝夜溫差每增加1個(gè)單位，COVID-19死亡率增加2.92%。總而言之，這項(xiàng)研究表明溫度變化和濕度可能是影響COVID-19死亡率的重要因素。

2019年12月，在中國(guó)湖北省武漢市確認(rèn)了一群原因不明的肺炎患者感染了一種新型冠狀病毒，即2019-nCoV，這是以前在人類或動(dòng)物中未發(fā)現(xiàn)的。流行病學(xué)證據(jù)提示大多數(shù)這些患者去過(guò)武漢當(dāng)?shù)氐暮ｕr市場(chǎng)，并且從這些患者中獲得的病毒的基因序列與蝙蝠中鑒定的高度相似。由于相似，該病毒隨后被重命名為SARS-Cov-2，它是Sarbecovirus亞種（Beta-CoV譜系B）的成員。一些研究人員發(fā)現(xiàn)SARS-Cov-2對(duì)人類呼吸道受體具有很強(qiáng)的親和力，這暗示了對(duì)全球公共健康的潛在威脅。先前的研究顯示了2019年新型冠狀病毒病（COVID-19）的患者的臨床特征以及人對(duì)人傳播的證據(jù)，但是對(duì)于無(wú)癥狀感染患者是否能傳播新冠肺炎的數(shù)據(jù)有限。2020年2月25日，南京醫(yī)科大學(xué)胡志斌及易永祥共同通訊在預(yù)印版平臺(tái)medRxiv 在線發(fā)表未經(jīng)同行評(píng)審的題為”Clinical Characteristics of 24 Asymptomatic Infections with COVID-19 Screened among Close Contacts in Nanjing, China“的研究論文，該研究的目的是通過(guò)密切接觸者篩查24例無(wú)癥狀感染的臨床特征，并顯示無(wú)癥狀COVID-19病毒攜帶者的傳播潛力。通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查，該研究觀察到對(duì)同居家庭成員的典型無(wú)癥狀傳播，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的COVID-19肺炎。總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀攜帶者可導(dǎo)致人對(duì)人的傳播，應(yīng)將其視為COVID-19感染的來(lái)源。 因此，通過(guò)多重核酸篩查嚴(yán)格監(jiān)測(cè)近距離接觸以遏制潛在暴發(fā)，具有重要的公共衛(wèi)生意義。自我保護(hù)的指導(dǎo)，密切接觸的主動(dòng)隔離（無(wú)論是在家中還是集中式）都應(yīng)不斷強(qiáng)調(diào)。最后，該研究還建議對(duì)出院的COVID-19患者進(jìn)行隔離和新冠病毒核酸檢測(cè)。2019年12月，在中國(guó)湖北省武漢市確認(rèn)了一群原因不明的肺炎患者感染了一種新型冠狀病毒，即2019-nCoV，這是以前在人類或動(dòng)物中未發(fā)現(xiàn)的。流行病學(xué)證據(jù)提示大多數(shù)這些患者去過(guò)武漢當(dāng)?shù)氐暮ｕr市場(chǎng)，并且從這些患者中獲得的病毒的基因序列與蝙蝠中鑒定的高度相似。由于相似，該病毒隨后被重命名為SARS-Cov-2，它是Sarbecovirus亞種（Beta-CoV譜系B）的成員。一些研究人員發(fā)現(xiàn)SARS-Cov-2對(duì)人類呼吸道受體具有很強(qiáng)的親和力，這暗示了對(duì)全球公共健康的潛在威脅。由于新病例的迅速增加，2019年冠狀病毒病（covid-19）很快引起了全球關(guān)注。新型冠狀病毒感染被認(rèn)為是從動(dòng)物傳播的，到2020年1月，懷疑最初受感染的患者是通過(guò)人與人之間的傳播感染了該病毒。自2020年1月以來(lái)，covid- 19種病毒已經(jīng)升級(jí)，該病毒已迅速傳播到中國(guó)大部分地區(qū)和其他國(guó)家。截至2020年2月18日，中國(guó)報(bào)告了72436例確診的COVID-19和1868例死亡人數(shù)。這些數(shù)字每天都會(huì)更新，而且預(yù)計(jì)還會(huì)進(jìn)一步增加。先前的研究顯示了2019年新型冠狀病毒病（COVID-19）的患者的臨床特征以及人對(duì)人傳播的證據(jù)，但是對(duì)于無(wú)癥狀感染患者是否能傳播新冠肺炎的數(shù)據(jù)有限。這項(xiàng)研究的目的是通過(guò)密切接觸者篩查24例無(wú)癥狀感染的臨床特征，并顯示無(wú)癥狀COVID-19病毒攜帶者的傳播潛力。于2020年1月28日至2月9日在中國(guó)江蘇省南京市的社區(qū)對(duì)所有密切接觸的COVID-19患者（或疑似患者）進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。通過(guò)測(cè)試咽拭子樣品的核酸，無(wú)癥狀攜帶者在實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為COVID-19病毒陽(yáng)性。該研究發(fā)現(xiàn)，24例無(wú)癥狀病例在核酸篩查前均未出現(xiàn)任何明顯癥狀。五例（20.8％）在住院期間出現(xiàn)癥狀（發(fā)燒，咳嗽，疲勞等）。 12例（50.0％）病例顯示了典型的毛玻璃胸CT圖像，其中5例（20.8％）肺部出現(xiàn)陰影，其余七例（29.2％）病例CT圖像正常，住院期間無(wú)任何癥狀。這七個(gè)病例比其余的病例更年輕。24例均未出現(xiàn)嚴(yán)重COVID-19肺炎或死亡。為從陽(yáng)性核酸檢測(cè)第一天到連續(xù)陰性檢測(cè)第一天的間隔，中位數(shù)為9.5天（在24例無(wú)癥狀病例中，最長(zhǎng)為21天）。通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查，該研究觀察到對(duì)同居家庭成員的典型無(wú)癥狀傳播，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的COVID-19肺炎。總而言之，該研究發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀攜帶者可導(dǎo)致人對(duì)人的傳播，應(yīng)將其視為COVID-19感染的來(lái)源。 因此，通過(guò)多重核酸篩查嚴(yán)格監(jiān)測(cè)近距離接觸以遏制潛在暴發(fā)具有重要的公共衛(wèi)生意義。最后，該研究還建議對(duì)出院的COVID-19患者進(jìn)行隔離和新冠病毒核酸檢測(cè)。

南京工業(yè)大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院史本云教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合香港浸會(huì)大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)系與中國(guó)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲(chóng)病預(yù)防控制所（國(guó)家熱帶病研究中心）共建的智能化疾病監(jiān)控聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，及時(shí)搜集疫情相關(guān)信息，追蹤相關(guān)數(shù)據(jù)，運(yùn)用多源異構(gòu)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的傳染病學(xué)模型和分析方法，針對(duì)武漢（新冠肺炎發(fā)源地）、北京、天津（京津冀地區(qū)）、深圳（粵港澳大灣區(qū)）、杭州和蘇州（長(zhǎng)三角經(jīng)濟(jì)區(qū)）6座典型城市，開(kāi)展了新冠肺炎疫情的回顧性分析和趨勢(shì)預(yù)判，精準(zhǔn)評(píng)估了不同復(fù)工場(chǎng)景下的疫情風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)損失。該研究針對(duì)新冠肺炎疫情發(fā)展期、控制期和恢復(fù)期的不同階段，以及不同城市的傳播特點(diǎn)（本地傳播為主/輸入病例為主），綜合考慮了各個(gè)城市內(nèi)不同年齡段的人口分布和不同人群（如學(xué)生、上班族和老人）的接觸強(qiáng)度、接觸時(shí)長(zhǎng)等，設(shè)計(jì)了居家場(chǎng)所、學(xué)校場(chǎng)所、工作場(chǎng)所和公共場(chǎng)所4種主要接觸場(chǎng)景。通過(guò)結(jié)合城市間的人口流動(dòng)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的傳染病動(dòng)力學(xué)模型，對(duì)不同城市不同干預(yù)手段下的疫情走勢(shì)進(jìn)行了評(píng)估。在此基礎(chǔ)上，研究人員結(jié)合不同城市的GDP增長(zhǎng)預(yù)期和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，基于對(duì)未來(lái)數(shù)日各城市疫情走勢(shì)的研判，對(duì)下一階段有序推動(dòng)恢復(fù)正常生產(chǎn)提出了若干建議并進(jìn)行了相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)損失評(píng)估。據(jù)悉，該研究成果和建議已經(jīng)通過(guò)國(guó)務(wù)院參事提交國(guó)家相關(guān)部門。

本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)出具有我國(guó)獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的動(dòng)物專用新型抗炎鎮(zhèn)痛 國(guó)家三類新獸藥美洛昔康注射液，建立制劑的質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)處方篩選和 優(yōu)化，將制劑的生產(chǎn)放大到中試生產(chǎn)規(guī)模。完成制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)及藥理、毒 理研究、藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)、臨床藥效試驗(yàn)。獲得美洛昔康 注射液新獸藥證書(shū) 1 個(gè)，申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利 1-2 項(xiàng)，其有效性和安全性可達(dá)到 甚至超過(guò)國(guó)外同類產(chǎn)品，具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力；本項(xiàng)目填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)抗炎鎮(zhèn)痛藥青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －32－ 物的空白并打破了國(guó)外對(duì)我國(guó)該類產(chǎn)品的壟斷；研制的美洛昔康注射液具有較 大的市場(chǎng)前景。 生產(chǎn)條件及市場(chǎng)預(yù)期：本項(xiàng)目完成后，將所研制產(chǎn)品進(jìn)行推廣應(yīng)用，預(yù)算 將完成銷售收入 3000 萬(wàn)元，累計(jì)帶動(dòng)經(jīng)濟(jì)效益 1.5 億元，并可推動(dòng)新增就業(yè) 人員 300 名，推動(dòng)動(dòng)物生產(chǎn)的發(fā)展。

本項(xiàng)目開(kāi)發(fā)出具有我國(guó)獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的動(dòng)物專用新型抗炎鎮(zhèn)痛 國(guó)家三類新獸藥美洛昔康原料，項(xiàng)目?jī)?nèi)容包括原料藥的合成工藝及中試放大， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究及制定，以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究和急性毒性試驗(yàn)，申報(bào)獲得新 獸藥證書(shū) 1 項(xiàng)，獲得授權(quán)發(fā)明專利 1 項(xiàng)，其有效性和安全性可達(dá)到甚至超過(guò)國(guó) 外同類產(chǎn)品，具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力；本項(xiàng)目填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)抗炎鎮(zhèn)痛藥物的空白并 打破了國(guó)外對(duì)我國(guó)該類產(chǎn)品的壟斷；研制的美洛昔康原料藥合成方法三廢處理 少，反應(yīng)溶劑乙醇可回收利用，即保護(hù)了環(huán)境，又可帶動(dòng)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。 生產(chǎn)條件及市場(chǎng)預(yù)期：本項(xiàng)目完成后，將所研制產(chǎn)品進(jìn)行推廣應(yīng)用，預(yù)算 將完成銷售收入 1000 萬(wàn)元，累計(jì)帶動(dòng)經(jīng)濟(jì)效益 1.2 億元，并可推動(dòng)新增就業(yè) 人員 500 名，推動(dòng)動(dòng)物生產(chǎn)的發(fā)展。

來(lái)自湖南大學(xué)的張定校團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合羅斯威爾帕克癌癥研究所的唐定國(guó)和劉松團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。該研究首次報(bào)道了人前前列腺癌PCa在其發(fā)生發(fā)展（包括臨床治療前后）過(guò)程中RNA選擇性剪接的異常圖譜；并揭示剪接體（Spliceosome）小分子抑制劑E7107可以有效地阻礙CRPC的耐藥復(fù)發(fā)和惡性進(jìn)展；提示靶向癌細(xì)胞的剪接體活性是一個(gè)新的治療惡性PCa的臨床策略。值得注意的是，E7107的一個(gè)減毒衍生物H3B-8800目前已經(jīng)開(kāi)始了在血液癌中臨床實(shí)驗(yàn)（NCT02841540）。基于人臨床PCa的轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)，作者評(píng)估了不同惡性程度PCa組織（包括正常組織、原位癌、復(fù)發(fā)CRPC和終端致死性神經(jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌（NEPC））中選擇性剪接變異的整體情況，首次發(fā)現(xiàn)該剪接變異的異常程度與PCa的惡性程度密切相關(guān)。結(jié)合生信分析和功能試驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)癌癥的剪接異常主要通過(guò)影響相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)換（Isoform switch）來(lái)調(diào)控PCa的發(fā)生發(fā)展。由于內(nèi)含子保留（IR）在不同的PCa發(fā)生和發(fā)展時(shí)期中呈現(xiàn)一致的上調(diào)變化，且是研究較少的一類AS事件，因此作者針對(duì)IR開(kāi)展了進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示IR是一個(gè)新的PCa惡性進(jìn)展標(biāo)志物，與PCa的侵襲轉(zhuǎn)移能力和耐藥性密切相關(guān)。另外，IR事件在正常胚胎干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞中都明顯增多，表明IR可能調(diào)控PCa的干性。隨后，作者分析了IR的剪接機(jī)制，發(fā)現(xiàn)侵襲性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的調(diào)控。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，IR并不會(huì)導(dǎo)致相關(guān)基因的表達(dá)表達(dá)水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下調(diào)，且被保留的內(nèi)含子可能還具有一定的編碼能力，暗示了內(nèi)含子保留IR在PCa中有一定的調(diào)控功能。作為一個(gè)控制雄性器官發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，雄激素受體（Androgen receptor, AR）是PCa的driver基因。通過(guò)生信分析和細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)，作者均發(fā)現(xiàn)AR可以顯著影響PCa的AS圖譜。結(jié)合受AR調(diào)控的AS相關(guān)基因和AR的轉(zhuǎn)錄靶基因，發(fā)現(xiàn)二者之間并沒(méi)有明顯聯(lián)系，表明受AR影響的AS調(diào)控機(jī)制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制是相對(duì)獨(dú)立的。AS主要受剪接體的調(diào)控，作者分析了274個(gè)編碼剪接調(diào)控因子的基因（Splicing regulatory genes, SRGs）在PCa中的突變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)SRGs（~90%）的突變頻率處于較低水平（<5%）；SRGs在早期PCa中主要發(fā)生基因缺失，而在CRPC中主要發(fā)生基因擴(kuò)增。大約68%的SRGs在PCa不同時(shí)期存在異常表達(dá)現(xiàn)象，且在CRPC中相對(duì)較多，表明侵襲性PCa對(duì)剪接體的異常活性有偏好依賴性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)SRGs可以作為PCa的獨(dú)立預(yù)后因子。以上發(fā)現(xiàn)的臨床價(jià)值在于靶向抑制剪接體的活性可能會(huì)抑制PCa的惡性進(jìn)展。為此，作者利用剪接體的小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)E7107更加敏感；且E7107能重編程PCa的AS圖譜，并激活一些抑癌基因的表達(dá)。在轉(zhuǎn)錄水平上，E7107可將CRPC的轉(zhuǎn)錄組逆轉(zhuǎn)到惡性程度較低的原位癌狀態(tài)。最后，通過(guò)體內(nèi)移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型試驗(yàn)證實(shí)，E7107可以抑制PCa的整體AS水平，并通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞分化和抑增癌基因相關(guān)通路活性等，最終阻礙目前無(wú)藥可愈CRPC的生長(zhǎng)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證Hv1參與了慢性炎癥及疼痛的發(fā)展，在動(dòng)物水平實(shí)驗(yàn)中，研究人員聯(lián)合藥理、Hv1全基因敲除及DRG神經(jīng)元Hv1特異性敲減的手段，發(fā)現(xiàn)抑制Hv1可以有效緩解病理性疼痛，改善炎癥狀況。