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項目成果/簡介:溶瘤痘苗病毒在體內有四種形式，其中EEV外包裹細胞膜，能逃避機體免疫反應，使其特別適合靜脈注射（圖A）。表達治療基因A的溶瘤痘苗病毒有非常好的治療效果（圖B），VV-A與和PD-1抗體很好的協(xié)同作用（圖C）。知識產權類型:發(fā)明專利技術先進程度:達到國際先進水平成果獲得方式:獨立研究獲得政府支持情況:國家級計劃/專項類別:國家重點研發(fā)計劃獲得經費:445.00萬元

溶瘤痘苗病毒在體內有四種形式，其中EEV外包裹細胞膜，能逃避機體免疫反應，使其特別適合靜脈注射（圖A）。表達治療基因A的溶瘤痘苗病毒有非常好的治療效果（圖B），VV-A與和PD-1抗體很好的協(xié)同作用（圖C）。

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬，傳統(tǒng)的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動了腫瘤治療，然而也存在易產生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準打擊、低毒副作用、不易產生耐藥等優(yōu)點逐步受到關注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細胞中復制而不破壞正常細胞，因而具有很大的應用前景（詳細內容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實體瘤為治療靶標，而應用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學生命科學學院于湘暉課題組在國內主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構建了表達TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血?。ˋML）是髓系造血干細胞或祖細胞的惡性病變，原始細胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構建了表面展示腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導細胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評估病毒載體的感染與復制造成的影響，研究者通過流式細胞儀分析了病灶內分離的AML細胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細胞、T細胞這兩類受體表達很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進行靶向治療。研究者為構建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結構”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結構”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達可溶性TRAIL-“拉鏈結構”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點雜交等證實了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細胞實驗也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細胞結合試驗用于評估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進了腺病毒的內吞；定量PCR試驗用于評估病毒復制能力，zA4在癌細胞中復制顯著強于其他載體。為有效評估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細胞系，結果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導培養(yǎng)細胞的凋亡。對臨床分離原代AML細胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達死亡受體的細胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價值，基于之前的細胞實驗，研究者對皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長，正常器官組織形態(tài)學、生化特征均未變化，因此未產生肝損傷。同時還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調。在更加真實的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結果，病毒在腫瘤消失后也并不會長時間存在。然而總有一些原代AML細胞TRAIL表達量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導白血病細胞死亡受體表達和細胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強TRAIL誘導的細胞死亡。通過IC50測定、信號通路分析證實了存在協(xié)同效應，在細胞、小鼠水平上都得到了證實，兩者聯(lián)合使用促進白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優(yōu)化載體結構、聯(lián)合用藥等方式增強了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應癥范圍，后續(xù)深入的分子機制探究以及療效的評估將有助于為白血病治療開辟新的道路。

中試階段/n重組溶瘤 II 型單純皰疹病毒(OH2)注射劑屬于腫瘤免疫與腫瘤基因治療 I 類生物創(chuàng)新藥物，是繼腫瘤手術、放療和化療治療三大傳統(tǒng)手段后的第四大常規(guī)治療手段， 具有安全性高、靶向性好、殺傷效率高、副作用小和成本低等特點。根據(jù)動物實驗顯示，OH2 注射劑對結腸癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤等實體瘤具有良好的治療效果。同時， OH2可與聯(lián)合化療、放療、單抗類藥物聯(lián)合應用。OH2 注射劑已完成主細胞庫和工作細胞庫建立、OH2 三級種子批建立、初步穩(wěn)定性研究等臨床前研究和新藥審評相關工作，

亦諾微是溶瘤病毒領域技術的原創(chuàng)團隊，周國瑛是羅茲曼院士是多項溶瘤病毒相關技術的原創(chuàng)人，他們在芝加哥大學期間原創(chuàng)的靶向溶瘤病毒專利更是全球范圍內的首創(chuàng);羅茲曼院士在內的四位美國病毒和微生物學界泰斗創(chuàng)始股東，擔任Gilead、 Merck等多家跨國領先藥企的董事會成員及科學顧問;創(chuàng)始人周國瑛是組織部 千人計劃專家，潛心研究溶瘤病毒20年，是世界上研發(fā)真正的靶向皰疹溶瘤病毒的首人并擁有核心專利。點擊上方按鈕聯(lián)系科轉云平臺進行溝通對接！

HPV16與人的子宮頸癌及其它多種癌瘤關系密切，HPV16感染在人群中呈明顯上升趨勢。預防HPV16感染可能預防人子宮頸癌及其它多種腫瘤。但因HPV16不能在體外及動物體內生長，很難得到足夠病毒顆粒，因而無法進行疫苗研制。本實驗室利用基因工程技術分離HPV16 L1基因，并將它重組入桿狀病毒載體，使之在昆蟲細胞中表達，目前已

1、本項目組最早應用低濃度小劑量平陽霉素加地塞米松病變內注射的方法治療口腔頜面部血管瘤和血管畸形，獲得滿意療效。與傳統(tǒng)硬化治療劑（魚肝油酸鈉）相比較，該方法副作用小、療效肯定，更易被病員（尤其是兒童）所接受。 2、該項目病例數(shù)量大，是近20年的工作總結，可信度強，應用參考價值高。所提出的方法價格低、安全性高、易掌握、易推廣。 3、低濃度平陽霉素非特異性損傷血管內皮細胞，改變血管內皮細胞的酶代謝，誘導血管內皮細胞和平滑肌細胞增生，管壁增厚，管腔縮窄，最終閉鎖，與魚肝油酸鈉作用不相同；而地塞米松可減輕組織腫脹，對平陽霉素誘導血管閉鎖無影響。此研究結果對本項目的治療方法應用和推廣提供了實驗依據(jù)。 4、首次采用牛血清白蛋白為載體，研制出高載藥量的平陽霉素白蛋白微球。該微球與臨床使用的平陽霉素注射劑具有相同的藥物作用，還具有機械栓塞和藥物緩釋效果，更有效損傷血管內皮細胞，誘導動脈壁增厚、閉鎖。如能應用于臨床，可以減少治療次數(shù)，是血管畸形藥物治療的可能新療法。

發(fā)現(xiàn)鈣調蛋白激酶CaMKII可以直接磷酸化Beclin 1的絲氨酸90位點，并促進后者發(fā)生K63型泛素化進而激活自噬，同時，CaMKII也可以磷酸化分化抑制蛋白Id1和Id2，磷酸化的Id蛋白進而與泛素連接酶TRAF6結合，促進Id蛋白的K63型泛素化，泛素化的Id1和Id2通過與自噬受體P62的結合被帶入到自噬體中降解。Id蛋白的降解促進了神經母細胞瘤細胞分化，從而達到抑制腫瘤的目的。       這一研究揭示了CaMKII激活到Id蛋白的自噬性降解進而調控細胞分化的分子機制，為臨床上神經母細胞瘤靶向治療提供了新的靶標。     

產品服務:聽神經瘤是一種起源于第Ⅷ對腦神經鞘的良性腫瘤，由于其位置的特殊性，手術治療極易導致面神經受損，進而引發(fā)面癱，因此需要精準的手術路徑規(guī)劃。本項目開發(fā)一種基于深度學習的多模態(tài)聽神經瘤輔助診療技術。我們擬搭建一個聽神經瘤輔助診療平臺，專門針對聽神經瘤的診斷、診治、術后恢復等提供相應技術和服務。項目優(yōu)勢:利用神經網絡和3D可視化技術可清晰立體地構建聽神經瘤及瘤周多種組織結構，從而實現(xiàn)手術路徑的精準規(guī)劃。商業(yè)模式:  1. 提供給醫(yī)院技術，醫(yī)院為平臺的患者提供診斷和診治建議。  2. 直接通過平臺與患者溝通，提供疾病預防、診治等建議。  3. 與第三方合作，通過平臺為老年患者提供保姆、護理等服務，建立面向患者的線上商城，匯集果蔬、保健品、日常用品等，以及提供健康保險服務。

聽神經瘤是一種起源于第Ⅷ對腦神經鞘的良性腫瘤，由于其位置的特殊性，手術治療極易導致面神經受損，進而引發(fā)面癱，因此需要精準的手術路徑規(guī)劃。本項目開發(fā)一種基于深度學習的多模態(tài)聽神經瘤輔助診療技術。我們擬搭建一個聽神經瘤輔助診療平臺，專門針對聽神經瘤的診斷、診治、術后恢復等提供相應技術和服務。