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項(xiàng)目概況 污水廠污泥的處理已經(jīng)成為一個(gè)難題，和處理垃圾一樣，大部分被填埋。由于城市污水的處理量越來(lái)越大（江陰市每天產(chǎn)生的污泥量達(dá)到900噸），不僅處理困難，而且污染環(huán)境?，F(xiàn)階段，很多污水廠的處理被送到發(fā)電廠進(jìn)行焚燒，在一定程度上解決了污泥處理問(wèn)題。但是由于污泥的含水量達(dá)到80%左右，因此，加入鍋爐的污泥量?jī)H僅為20%，從而大大限制了污泥的處理量。實(shí)驗(yàn)證明，如果將污泥的含水量降低到30%，送入鍋爐的污泥量可以增加到50%。結(jié)果是：不僅增加了污泥處理量，而且解決燃煤減少排放，保護(hù)環(huán)境。 鍋爐排放的尾部煙氣的溫度達(dá)到120以上，有些熱電廠鍋爐的排煙溫度達(dá)到140℃。這些煙氣直接排放到大氣，造成大量熱損失。為了降低污泥的含水量，設(shè)計(jì)了一套用鍋爐排煙干化污泥的系統(tǒng)裝置，利用這部分排煙熱量來(lái)加熱污泥。 該系統(tǒng)裝置能夠使用鍋爐尾部煙氣余熱加熱在鍋爐中燃燒的污泥。經(jīng)過(guò)該系統(tǒng)裝置加熱后污泥的含水量小于30%，從而使加入鍋爐爐膛燃燒的污泥的含量增加，不僅節(jié)約能源、減少污染排放，而且不需要加熱爐。 本系統(tǒng)裝置在國(guó)內(nèi)還未有使用先例，各環(huán)保電站正積極尋求解決方案。主要特點(diǎn) 該裝置系統(tǒng)結(jié)合自動(dòng)控制過(guò)程，克服使用蒸汽加熱污泥的缺點(diǎn)，使用煙氣余熱加熱污泥。更為重要的是，不采用加熱爐床，采用污泥滾動(dòng)加熱法。不僅節(jié)約設(shè)備投資，而且節(jié)約處理空間。充分利用煙氣循環(huán)的特點(diǎn)，使用煙氣余熱，對(duì)污泥加熱。在污泥加熱過(guò)程中為了防止產(chǎn)生大量的臭氣，采用煙氣再循環(huán)，將加熱煙氣重新送回鍋爐燃燒，去除煙氣中的臭氣（有機(jī)物）。 技術(shù)指標(biāo)1. 使用鍋爐煙氣余熱加熱污泥；2. 降低污泥含水量從80%降低到30%左右；3. 去除加熱后煙氣的臭味，保護(hù)環(huán)境；4. 不采用加熱爐床，采用污泥滾動(dòng)加熱法；5. 可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)控制過(guò)程。市場(chǎng)前景     各燃燒污泥發(fā)電廠為了增加污泥的燃燒量，都在積極尋求污泥加熱方法和裝置。而目前的主要加熱系統(tǒng)采用蒸汽加熱法，不僅耗能，而且裝置復(fù)雜，占地大。而本裝置采用煙氣余熱加熱，不僅節(jié)能環(huán)保，而且投資少，占地面積小等特點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有使用煙氣加熱的裝置，具有很大的投資價(jià)值。

成果簡(jiǎn)介：針對(duì)高強(qiáng)度鋼、淬硬鋼等難加工材料構(gòu)成的曲軸、連桿、凸輪軸等發(fā)動(dòng)機(jī)關(guān)鍵零部件切削加工效率低，以及切削液、固體廢棄物和噪聲等廢流排放量大的特點(diǎn)，通過(guò)綠色干切削刀具與工藝的研究、開發(fā)和應(yīng)用，在保證加工質(zhì)量水平的前提下，大幅度提高了加工效率。開發(fā)出針對(duì)發(fā)動(dòng)機(jī)零件“以車代半精磨”、“以銑代半精磨”等實(shí)用的綠色干切削工藝技術(shù)，在保證發(fā)動(dòng)機(jī)零件加工質(zhì)量和效率的前提下，顯著減少了污染物排放，提高了加工經(jīng)濟(jì)性，達(dá)到了綠色制造的目的。 效益分析：綠色干切削工藝技術(shù)的應(yīng)用，可使發(fā)動(dòng)機(jī)零件用高強(qiáng)度

一、成果簡(jiǎn)介 項(xiàng)目組采用延懷產(chǎn)區(qū)的赤霞珠、美樂(lè)和蛇龍珠葡萄為原料，在10月底延遲采收，手工挑選果粒健康飽滿、 果粒間距相對(duì)較大的葡萄，整串采收，整串晾曬，使其糖度提升到300g/L（不同葡萄品種的失水量不同）。分 別采用100%干化葡萄發(fā)酵、30%干化葡萄發(fā)酵工藝，比較不同葡萄品種和不同的干化葡萄比例對(duì)酒的顏色、香 氣、風(fēng)味以及口感的影響，釀制出首批“國(guó)產(chǎn)”干化葡萄酒。同時(shí)

產(chǎn)品詳細(xì)介紹MFR-20型臺(tái)式顆粒制樣機(jī)（ MFR制樣機(jī)）關(guān)鍵詞： 顆粒制樣機(jī)，MFR制樣機(jī)，快速取樣      MFR-20型臺(tái)式顆粒制樣機(jī)又叫MFR制作快速用在熔指儀上的制樣機(jī)。也叫MFR制樣機(jī)用于從材料上直接取顆粒樣品下來(lái)，做實(shí)驗(yàn)用，是少量快速制樣的好幫手，可用來(lái)來(lái)料檢測(cè)。產(chǎn)品成形后，材料分析。產(chǎn)品配方分析，直徑可作到。3MM 4MM.5MM 6MM,別的直徑可以訂做，是科研機(jī)構(gòu)和各大學(xué)院及各質(zhì)檢院的快速取樣的重要裝備和首選儀器。一、主要技術(shù)參數(shù)：1、動(dòng)力類型:電動(dòng)2、主電機(jī)功率:0.37（kw）3、公稱壓力:20（kn）4、喉口深度:65（mm）5、滑塊行程:40（mm）6、控制形式:人工7、模柄孔尺寸:20（φmm*mm）8、布局形式:立式9、適用行業(yè):通用10、作用對(duì)象材質(zhì):金屬 和非金屬11、產(chǎn)品類型:全新12、沖樣尺寸：2MM-10MM13、沖樣厚度：可達(dá)5CM14、沖樣刀具：可換15、沖樣可度：可調(diào)16、設(shè)備整體：鑄造17、沖擊速度：200/分18、沖擊頻率：連續(xù)19、電壓：220V20、設(shè)備重量：80KG

世界上還沒(méi)有這類產(chǎn)品上市或進(jìn)入臨床研究。本項(xiàng)目技術(shù)具有完全的我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，有關(guān)技術(shù)與工藝正準(zhǔn)備申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利。 與國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的抗癌藥物相比，靶向性納米與微球抗癌藥物具有以下的優(yōu)點(diǎn)： （1）毒性低。本產(chǎn)品在體內(nèi)具有較低的滲透壓與毒性，特別是能在腫瘤部位選擇性地釋藥，特異性地殺死癌細(xì)胞同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞，有效地降低藥物的毒副作用，其毒性比臨床應(yīng)用的抗癌藥物至少低2倍。 （2）具有腫瘤靶向性與專一選擇性。小鼠體內(nèi)藥物分布實(shí)驗(yàn)表明，靶向性納米與微球抗癌藥物能與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合和內(nèi)化，主動(dòng)地改變?cè)隗w內(nèi)的自然分布，導(dǎo)向并富集至腫瘤組織或細(xì)胞內(nèi)，可被腫瘤攝取，在體內(nèi)顯示特異性分布，在靶腫瘤中的濃度較高，選擇性殺傷癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)靶向給藥。 （3）療效好，抗癌活性高。靶向性高分子抗癌藥物具有良好的控制釋放性能，且在釋藥過(guò)程中能較好地維持有效血藥濃度，特別是能在腫瘤部位選擇性地釋藥，特異性地殺死癌細(xì)胞同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞，能有效地誘導(dǎo)人體肝癌等細(xì)胞（Bel-7204）凋亡。其抗癌活性至少是臨床應(yīng)用抗癌藥物的4倍。 （4）療效時(shí)間長(zhǎng)。臨床應(yīng)用的抗癌藥物在體內(nèi)最多只能維持30分鐘，而靶向性高分子抗癌藥物可富集于腫瘤組織或細(xì)胞內(nèi)，在腫瘤（如人體肝癌Bel-7204等細(xì)胞）具有較長(zhǎng)的停留時(shí)間，便于長(zhǎng)時(shí)間選擇性殺傷癌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)靶向給藥。而且療效時(shí)間長(zhǎng)短，可以隨意調(diào)節(jié)控制。 （5）用藥量小。靶向性高分子抗癌藥物具有良好的控制釋放性能，極大提高藥物的生物利用率，而且對(duì)藥物具有很好的保護(hù)功能，減少藥物在體內(nèi)被破壞。與臨床應(yīng)用的抗癌藥物相比，其給藥劑量至少可以減少2倍。 （6）不需要頻繁服藥，可以減少病人的痛苦。 （7）具有完全的我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，有關(guān)技術(shù)與工藝正準(zhǔn)備申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利。 目前已經(jīng)完成了靶向性高分子抗癌藥物實(shí)驗(yàn)室小試研制、制備工藝優(yōu)化與體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。將進(jìn)行中試研究，生產(chǎn)足夠的產(chǎn)品，重新進(jìn)行正式的結(jié)構(gòu)表征，并邀請(qǐng)有權(quán)限的專業(yè)醫(yī)院進(jìn)行臨床前體內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，收集整理充足的藥物數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備申請(qǐng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

Thiotert（研究代號(hào)命名YLS004）是浙江大學(xué)藥學(xué)院余露山教授研究開發(fā)的抗腫瘤新藥，研究表明，其同時(shí)具有硫氧還蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代謝抗腫瘤機(jī)制等多靶點(diǎn)協(xié)同增效作用。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，Thiotert對(duì)結(jié)直腸癌、黑色素瘤和白血病等具有顯著的療效，與多種臨床一線用藥相比在藥效和毒性方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。該新藥已獲得專利授權(quán)（ZL201811003442.6），并獲得國(guó)內(nèi)同行專家的高度評(píng)價(jià)，獲得浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)（2020C03045）和中國(guó)藥學(xué)會(huì)-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金（2020年）的資助。目前，該候選新藥正在洽談融資擬進(jìn)行臨床前申報(bào)研究。 以下是Thiotert針對(duì)硫氧還蛋白-1和端粒酶兩個(gè)靶點(diǎn)的相關(guān)材料，其對(duì)白血病的研究還在進(jìn)行中，結(jié)果未整理到該文件。 （一）國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)。 據(jù)2019年1月我國(guó)最新的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年（統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)晚3年）我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬(wàn)人，死亡233.8萬(wàn)人，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范圍內(nèi)有1810萬(wàn)癌癥新發(fā)病例和960萬(wàn)癌癥死亡病例。由于腫瘤的高度異質(zhì)性，一些抗腫瘤藥物只能對(duì)某種或是某類腫瘤有效，而且隨著重復(fù)給藥的進(jìn)行又非常容易耐藥。同時(shí)，許多腫瘤特別是耐藥性腫瘤常需要兩種或多種化療藥物聯(lián)合用藥后才能被有效抑制。這說(shuō)明，這些腫瘤需要從多個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)給藥才能起到良好的抑制療效。因此，針對(duì)雙/多靶點(diǎn)協(xié)同的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)是抗癌新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。   1. 硫氧還蛋白-1及抗癌藥物研究 硫氧還蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一種促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，能上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子HNF-1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的低分子量的細(xì)胞氧化還原蛋白。在乳腺癌、宮頸癌、肺癌、肝癌，結(jié)直腸癌、胃癌和黑色素瘤等腫瘤病人的血液和癌組織中Trx-1的濃度都較正常人體中顯著升高。Trx-1在腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性方面發(fā)揮著重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T細(xì)胞白血病細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染Trx-1基因后對(duì)多烯紫杉醇耐藥，而敲低膀胱癌和前列腺癌細(xì)胞中Trx-1后顯著增加它們對(duì)絲裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶點(diǎn)是抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)的熱門靶點(diǎn)。 雖然目前臨床上還沒(méi)有針對(duì)該靶點(diǎn)的上市新藥，但是已有多個(gè)候選新藥正在臨床研究中。比如，由北京大學(xué)研發(fā)的乙烷硒啉正在進(jìn)行臨床II期研究（登記號(hào)CTR20140581），其是通過(guò)抑制硫氧還蛋白還原酶進(jìn)而抑制Trx-1水平，臨床定位胃癌、肺癌和結(jié)腸癌。莫特沙芬釓也是一種針對(duì)該靶點(diǎn)的候選新藥，目前正在進(jìn)行臨床III期，對(duì)腦癌具有顯著的療效。金諾芬是一種廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，但研究發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)Trx-1靶點(diǎn)對(duì)多種腫瘤發(fā)揮顯著療效，目前美國(guó)同步開展了4個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)金諾芬進(jìn)行抗腫瘤藥效的二次開發(fā)（臨床登記號(hào)NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一種能抑制Trx-1的新藥分子，其分子中的二硫鍵是該藥物分子與Trx-1發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵活性區(qū)域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位點(diǎn)，其主要通過(guò)Cys32和Cys35兩個(gè)半胱氨酸殘基發(fā)揮功能。Trx-1能將這兩個(gè)半胱氨酸殘基氧化成二硫醚，進(jìn)而導(dǎo)致Trx-1失活，作用機(jī)制如下圖所示。 臨床前研究數(shù)據(jù)表明，PX-12對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7和胃腸道癌如結(jié)直腸癌細(xì)胞HT-29具有顯著的抑制作用。I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，PX-12能劑量依賴性有效降低多種腫瘤病人循環(huán)血液中Trx-1和VEGF水平，并與腫瘤病人的生存期具有明顯的相關(guān)性。按300 mg/m2/天的給藥劑量連續(xù)三天靜脈注射給與腫瘤病人志愿者，病人僅出現(xiàn)了1-2級(jí)的副作用，沒(méi)有出現(xiàn)3和4級(jí)的副作用，報(bào)道的副作用為可逆性缺氧和肺炎。以上結(jié)果提示，PX-12不但具有顯著的抑瘤效果，同時(shí)臨床副作用很小，顯示良好的抗腫瘤開發(fā)前景。 2. 端粒酶及抗癌藥物研究 端粒位于真核線性染色體末端，其作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期。由于“末端復(fù)制問(wèn)題”、氧化損傷和其他復(fù)制相關(guān)的末端處理事件，端粒在正常體細(xì)胞每輪DNA復(fù)制中會(huì)逐漸縮短。端粒酶通過(guò)在細(xì)胞中的線性染色體末端添加六聚體端粒DNA（TTAGGG）重復(fù)來(lái)減少端粒縮短。因而，在端粒酶陰性的細(xì)胞中，因?yàn)槎肆？s短，細(xì)胞會(huì)進(jìn)行復(fù)制性衰老，但在端粒酶陽(yáng)性的細(xì)胞中，細(xì)胞會(huì)永生化，有可能發(fā)展為癌癥。除了生殖細(xì)胞，干細(xì)胞，激活的淋巴細(xì)胞外，大多數(shù)正常的人體細(xì)胞不具有端粒酶活性，但在約85％至90％的原發(fā)性人類癌癥中幾乎普遍檢測(cè)到它。因此，通過(guò)抑制端粒酶活性就能抑制腫瘤的無(wú)限繁殖，許多的研究致力于尋找有效的端粒酶抑制劑。 國(guó)內(nèi)外針對(duì)端粒酶抑制劑的研究主要包括4個(gè)方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破壞端粒完整性。目前，雖然還沒(méi)有針對(duì)端粒酶的上市藥物，但是已有多個(gè)候選藥物正在進(jìn)行臨床前研究和臨床各期試驗(yàn)，分別是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，這些候選藥物都是大分子化合物。 學(xué)術(shù)期刊Cancer Discovery（IF 26.37）報(bào)道了一種有效的小分子端粒酶抑制劑6-硫代-2'-脫氧鳥苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶識(shí)別，并被整合到從頭合成的端粒中，導(dǎo)致端粒功能障礙，抑制腫瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。這是至今為止報(bào)道的唯一一個(gè)小分子端粒酶抑制劑。據(jù)最新的Clarivate Analytics新藥研發(fā)進(jìn)度網(wǎng)站查詢，預(yù)計(jì)6-thio-dG將在2019年第3季度進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)階段。已有的臨床前研究結(jié)果表明，6-thio-dG對(duì)I/O-、BRAF-、EGFR靶向治療難治性腫瘤具有廣泛的抑制作用，尤其對(duì)結(jié)直腸癌、肺癌、惡性黑色素瘤具有明顯的療效。特別是，在靶向分子療法中6-thio-dG能透過(guò)小鼠血腦屏障，選擇性殺死不可治愈類型兒童腦癌，包括固有橋腦膠質(zhì)瘤，高級(jí)膠質(zhì)瘤和高危髓母細(xì)胞瘤，表現(xiàn)出非常好的效果。 綜上所述， Trx-1和端粒酶在大多數(shù)腫瘤中的表達(dá)都顯著提高，因此針對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)的抗癌藥物可能具有廣譜抗癌作用。由于腫瘤的異質(zhì)性，多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥對(duì)大部分腫瘤特別是耐藥性腫瘤常表現(xiàn)明顯的效果，是臨床化療的主流方案。為此，我們提出了這樣一個(gè)假設(shè)，能否將這兩種治療靶點(diǎn)設(shè)計(jì)在同一個(gè)化合物上，讓它同時(shí)具有Trx-1和端粒酶抑制作用，從而達(dá)到協(xié)同抑制腫瘤的效果呢？依據(jù)這一個(gè)思路，我們前期對(duì)PX-12和6-thio-dG母核進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得的新化合物對(duì)結(jié)直腸癌和黑色素瘤具有顯著的抑制作用，且經(jīng)評(píng)估成藥性好，具有良好的開發(fā)前景。   （二）項(xiàng)目主要研究開發(fā)內(nèi)容、關(guān)鍵技術(shù)及主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)。 1.研究成果和研發(fā)內(nèi)容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我們?cè)O(shè)計(jì)了4個(gè)目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)如下：   對(duì)這些化合物初步的性狀研究發(fā)現(xiàn)，它們?yōu)槿榘咨勰瑢?duì)光較為穩(wěn)定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度遠(yuǎn)大于10 mg/mL，適合做成粉針劑。 體外機(jī)制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這4個(gè)化合物都保留了較好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用與PX-12相當(dāng)，結(jié)果見(jiàn)表1。同時(shí)，YLS002和YLS004保留了與6-Thio-dG的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）抑制作用以及對(duì)DNA和端粒的損傷作用，作用略強(qiáng)于對(duì)照化合物，見(jiàn)圖1。以上結(jié)果表明，我們?cè)O(shè)計(jì)的化合物同時(shí)保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，與預(yù)期結(jié)果一致。 表1.  2-脫氧鳥苷類衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈濱 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   圖1. YLS002和YLS004對(duì)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的抑制以及對(duì)DNA和端粒的損傷作用。圖A和B為在人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和黑色素瘤細(xì)胞A375上YLS002和YLS004對(duì)TERT的抑制作用；圖C為對(duì)DNA和端粒的損傷作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市結(jié)構(gòu)類似抗癌藥物克拉屈濱（Cladribine）作為陽(yáng)性對(duì)照藥，受試化合物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116、SW620、HT29和人惡性黑色素瘤細(xì)胞A375都具有顯著的抑制作用，特別是YLS004其抑制作用都優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物，而對(duì)正常結(jié)腸上皮細(xì)胞未表現(xiàn)抑制作用，結(jié)果見(jiàn)表2。而且，YLS004對(duì)HCT116和A375細(xì)胞的IC50值明顯低于6-Thio-dG+PX-12合用組，見(jiàn)圖2。該結(jié)果表明，YLS004體現(xiàn)了Trx-1和端粒酶抑制的顯著抑瘤協(xié)同作用。 表2.  2-脫氧鳥苷類衍生物的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈濱 NCM460 正常結(jié)腸上皮細(xì)胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人結(jié)腸癌細(xì)胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人結(jié)腸癌細(xì)胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人結(jié)腸癌細(xì)胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人惡性黑素瘤細(xì)胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌細(xì)胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病細(xì)胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌細(xì)胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌細(xì)胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌細(xì)胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌細(xì)胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未進(jìn)行該組實(shí)驗(yàn)。   圖2. YLS004與6-Thio-dG+PX-12合用組分別對(duì)HCT116和A375細(xì)胞的抑制作用。 體內(nèi)HCT116裸鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)給藥劑量以相同摩爾數(shù)給藥時(shí)，與其他3個(gè)受試化合物相比，YLS004具有更好的腫瘤抑制作用，而且顯著優(yōu)于6-thio-dG和PX-12，見(jiàn)圖3。血液生化指標(biāo)顯示，該劑量下各組都未見(jiàn)明顯的毒性（見(jiàn)工作基礎(chǔ)4，表3）。以上體內(nèi)外的研究結(jié)果表明，YLS004的分子設(shè)計(jì)保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，藥效上顯示了顯著的雙靶點(diǎn)協(xié)同抑瘤作用。 圖3.  HCT116細(xì)胞荷瘤鼠模型給藥過(guò)程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化 此外，我們采用人惡性黑色素瘤細(xì)胞A375荷瘤鼠模型進(jìn)一步研究了YLS004對(duì)人惡性黑色素瘤的抑制作用。該實(shí)驗(yàn)以人惡性黑色素瘤的臨床一線用藥達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）為陽(yáng)性對(duì)照藥物（其給藥劑量為20.40 mg/kg，相當(dāng)于10 mg/kg YLS004給藥劑量摩爾數(shù)的4倍），同時(shí)設(shè)置了6-thio-dG + PX-12聯(lián)合用藥組（給藥劑量與10 mg/kg YLS004等摩爾劑量）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按摩爾數(shù)計(jì)算，YLS004給藥劑量為陽(yáng)性對(duì)照藥DITC給藥劑量的四分之一時(shí)，其抑瘤作用都顯著高于DITC，而且其抑瘤作用也顯著高于同摩爾給藥劑量下6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組（見(jiàn)圖4）。該結(jié)果表明，YLS004的抑制人惡性黑色素瘤活性要顯著高于臨床一線用藥DITC，而且從大鼠體重來(lái)看，雖然給藥初期YLS004組體重下降較快，但是給藥6天后體重開始逐漸升高，到給藥13天后，體重明顯超過(guò)DITC組、6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組，表明連續(xù)給藥后機(jī)體能快速逆轉(zhuǎn)該毒性。此外，從與6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組的抑瘤作用和體重變化相比，YLS004比聯(lián)合用藥組抑瘤作用顯著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的給藥劑量連續(xù)給藥5天后，僅在造血系統(tǒng)和脾臟發(fā)現(xiàn)了輕微的毒性（見(jiàn)工作基礎(chǔ)7）。以上結(jié)果說(shuō)明，YLS004的對(duì)人惡性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都顯著優(yōu)于6-thio-dG+PX-12兩種藥物的同摩爾劑量物理組合以及臨床一線用藥DITC（4倍摩爾劑量），同樣體現(xiàn)了雙靶點(diǎn)的顯著協(xié)同抑瘤作用。 圖4. YLS004對(duì)A375細(xì)胞荷瘤鼠模型給藥過(guò)程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化 Trx-1和端粒酶在多種腫瘤細(xì)胞中都高表達(dá)，它們對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都起著重要的促進(jìn)作用。本項(xiàng)目設(shè)計(jì)的目標(biāo)分子將Trx-1抑制劑和端粒酶抑制劑的共能基團(tuán)巧妙的設(shè)計(jì)在一起，獲得了同時(shí)具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明其對(duì)結(jié)直腸癌和惡性黑色素瘤有非常顯著的抑制作用，且毒性低。大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，大鼠靜脈注射YLS004后其在大鼠體內(nèi)能生成代謝物6-thio-dG，請(qǐng)見(jiàn)工作基礎(chǔ)6。因此，YLS004的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程和藥效作用都符合我們對(duì)該類分子設(shè)計(jì)的思路，如下圖所示。相關(guān)研究成果已經(jīng)申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利（專利名稱：6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請(qǐng)?zhí)?01811003442.6）。     據(jù)2019年1月發(fā)布的癌癥報(bào)告，我國(guó)2015年（統(tǒng)計(jì)報(bào)告晚3年）結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)是38.7萬(wàn)人，死亡人數(shù)為21.5萬(wàn)人。我國(guó)是全球胃腸道癌癥的高發(fā)區(qū)，近幾年結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)據(jù)估算已經(jīng)遠(yuǎn)超該數(shù)值。目前臨床上結(jié)直腸癌的常用治療方案是5-FU聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，但效果都不佳，特別是對(duì)中晚期病人。因此，結(jié)直腸癌新藥的市場(chǎng)前景非常好。惡性黑色素瘤雖然臨床上發(fā)病率較低，但轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤目前臨床上沒(méi)有好的治療手段，一線用藥達(dá)卡巴嗪療效有限且毒副作用大。因此，開發(fā)療效好、毒副作用低的結(jié)直腸癌和黑色素瘤治療藥物非常必要，同時(shí)也具有廣闊的市場(chǎng)前景。   1.2.研發(fā)內(nèi)容 本項(xiàng)目在前期部分成藥性評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，將按照新藥臨床前研究指導(dǎo)原則，對(duì)候選化合物YLS004開展系統(tǒng)的藥學(xué)、藥效學(xué)、安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究，內(nèi)容如下： （1）藥學(xué)研究：利用正交試驗(yàn)優(yōu)化YLS004的合成工藝，確定工藝參數(shù)，確定中試工藝研究；開展質(zhì)量研究，制定藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并開展化合物的穩(wěn)定性研究；完善YLS004的制劑處方、工藝優(yōu)化、確定制劑生產(chǎn)工藝參數(shù)，進(jìn)行制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。 （2）作用機(jī)制和藥效學(xué)研究：采用重組酶、穩(wěn)定高表達(dá)細(xì)胞系、基因Knockdown和化學(xué)抑制劑等技術(shù)開展Trx-1和端粒酶雙靶點(diǎn)抑制研究，進(jìn)一步明確作用機(jī)制；按照抗腫瘤新藥藥效學(xué)研究規(guī)范，以5-FU/奧沙利鉑和達(dá)卡巴嗪等為陽(yáng)性藥物，以結(jié)直腸癌細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞（包括耐藥株）體外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系統(tǒng)研究YLS004對(duì)結(jié)直腸癌和黑色素瘤的抑瘤效果，獲得劑量-藥效關(guān)系。 （3）藥代動(dòng)力學(xué)研究：考察YLS004的代謝穩(wěn)定性以及在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等PK特性，考察其對(duì)細(xì)胞色素P450酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響從而評(píng)估可能的藥物相互作用。 （4）一般藥理學(xué)研究：考察在有效劑量下，YLS004對(duì)動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的作用。 （5）安全性評(píng)價(jià)研究：完成急性毒性實(shí)驗(yàn)（大鼠和犬）、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（6，12個(gè)月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、過(guò)敏性試驗(yàn)等，評(píng)價(jià)YLS004可能的毒性；進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。   2.關(guān)鍵技術(shù)： （1）目標(biāo)化合物的高效合成技術(shù)——針對(duì)二硫鍵基團(tuán)發(fā)展YLS004的綠色高效合成技術(shù)，簡(jiǎn)化合成工藝，使用廉價(jià)、滿足新藥申報(bào)要求的原料，提高合成總收率、減少污染排放，滿足新藥申報(bào)要求。 （2）硫氧還蛋白和端粒酶抑制機(jī)制和藥效評(píng)價(jià)技術(shù)——構(gòu)建重組酶、穩(wěn)定高表達(dá)細(xì)胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004對(duì)硫氧還蛋白和端粒酶雙靶點(diǎn)抑制的協(xié)同作用機(jī)制，評(píng)價(jià)量效關(guān)系。   3. 主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn) （1）該項(xiàng)目通過(guò)巧妙的分子設(shè)計(jì)，使得Trx-1和端粒酶兩個(gè)熱門抗癌藥效靶點(diǎn)在一個(gè)分子上同時(shí)實(shí)現(xiàn)抑制，在細(xì)胞和動(dòng)物模型上獲得了對(duì)結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤等腫瘤效果顯著的目標(biāo)化合物YLS004，其藥效明顯優(yōu)于而毒性明顯低于在研的Trx-1抑制劑、6-thio-dG以及臨床一線用藥。 （2）YLS004具有全新分子結(jié)構(gòu)，已申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利（6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請(qǐng)?zhí)?01811003442.6）和PCT（美國(guó)）專利，具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。    

已有樣品/n數(shù)據(jù)服務(wù)+成果轉(zhuǎn)化——算法體系助力挖掘核心成果，徹底清除數(shù)據(jù)分析門檻并進(jìn)行診斷、醫(yī)療、藥物市場(chǎng)轉(zhuǎn)化?？蒲泻献鳌惴w系+高水平科研能力，定制深度挖掘“子課題”，“算法+科研”雙向高水準(zhǔn)，本質(zhì)區(qū)別于其他單純數(shù)據(jù)業(yè)務(wù)同行。學(xué)科交叉平臺(tái)——凝聚“算法+醫(yī)學(xué)”雙杰出人才，實(shí)現(xiàn)需求和算法雙向溝通，保持“雙向先進(jìn)性”。

可以量產(chǎn)/n該成果提供了一株能促進(jìn)土壤磷轉(zhuǎn)化、增加土壤可溶性磷含量的熒光假單胞菌以及它在溶解土壤有機(jī)磷、增加土壤可溶性磷含量中的高效運(yùn)用。該菌劑可通過(guò)大規(guī)模工業(yè)發(fā)酵制備，應(yīng)用后可促進(jìn)土壤溶磷解磷、改善農(nóng)作物磷素營(yíng)養(yǎng)，有效提高土壤磷的生物利用率，促進(jìn)作物生長(zhǎng)，降低磷肥使用，減少種植成本。磷是植物生長(zhǎng)不可缺少的元素。但土壤中大部分的磷以難溶性的形式存在，導(dǎo)致我國(guó)74%的耕地土壤缺磷，土壤中95%以上的磷不能被生物直接吸收利用。即便施入磷肥，作物的磷利用率也只有5%～25%。利用該技術(shù)可有效

2012年，國(guó)內(nèi)甲醇產(chǎn)能超過(guò)5000萬(wàn)噸，甲醇產(chǎn)能嚴(yán)重供大于求，開發(fā)甲醇下游產(chǎn)品具有廣 闊的市場(chǎng)前景。2011年我國(guó)燃料乙醇產(chǎn)量約200萬(wàn)噸，燃料乙醇的需求在不斷增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2015 年，按照國(guó)內(nèi)目前使用的E10 (汽油中摻混10%的乙醇) 標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，對(duì)燃料乙醇的需求將達(dá)1000 萬(wàn)噸。我國(guó)對(duì)乙醇的潛在消費(fèi)需求，為甲醇直接制氫技術(shù)帶來(lái)了良好的市場(chǎng)機(jī)遇。目前的甲醇 價(jià)格持續(xù)低迷，而乙醇需求增長(zhǎng)潛力巨大，而目前糧食乙醇的發(fā)展受到限制，甲醇制乙醇技術(shù) 將帶來(lái)顯著的經(jīng)濟(jì)效益及社會(huì)效益，對(duì)替代傳統(tǒng)的糧食發(fā)酵路線，緩解石油資源緊缺的矛盾， 提高我國(guó)能源安全，具有重要的戰(zhàn)略意義和深遠(yuǎn)影響。

本項(xiàng)目采用了一種新型制氫工藝，該工藝主要包括四部分：1）鐵氧化物與水反應(yīng)得到純凈的氫氣；2）一氧化碳還原鐵氧化物；3）還原反應(yīng)產(chǎn)生的二氧化碳與碳反應(yīng)生成一氧化碳；4）還原氣造氣過(guò)程中所需碳源由煤經(jīng)過(guò)高溫炭化得到。整個(gè)工藝過(guò)程消耗的是煤和水，得到的產(chǎn)物是純凈的氫氣、純凈的一氧化碳和煤炭化釋放出的煤氣（主要成分是甲烷、氫氣和一氧化碳，可直接作為燃?xì)馐褂茫?。該方法的?yōu)勢(shì)在于：1）不把煤作為燃料，而將其作為制氫的原料，可以實(shí)現(xiàn)煤炭中有害物質(zhì)的集中處理與轉(zhuǎn)化，從而避免煤炭分散燃燒帶來(lái)的環(huán)境污染和高處理成本。2）煤轉(zhuǎn)化為氣體燃料，其能量利用效率大大提高，如煤基氫—電聯(lián)產(chǎn)系統(tǒng)效率可達(dá)75%，純發(fā)電效率達(dá)到60%，而傳統(tǒng)的煤燃燒發(fā)電系統(tǒng)的效率只有33%～35%。3）本方法中氫氣和一氧化碳分別在不同的反應(yīng)階段，由不同的反應(yīng)器中分別輸出，可以直接得到純凈的氫氣和一氧化碳，與傳統(tǒng)的煤氣化制氫工藝相比，減少了分離、凈化環(huán)節(jié)，工藝更簡(jiǎn)單。4）各種煤經(jīng)過(guò)高溫炭化處理后都可以作為反應(yīng)所需的碳源，而煤氣化制氫工藝則對(duì)煤種的適應(yīng)性有較大局限性。已證實(shí)了該工藝的可行性與穩(wěn)定性，項(xiàng)目目前進(jìn)入進(jìn)入中試放大研究階段。