拓撲異構酶I/ II雙重催化抑制劑誘導耐藥腫瘤壞死性凋亡
利用金屬配合物性質易調控的優點,通過改變電荷、脂溶性,實現金屬配合物對細胞器的靶向性富集調控(Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66)。在此基礎上,利用金屬配合物的長激發態壽命,構筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細胞器靶向的癌癥治療(Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296),為開發金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而,與傳統化療藥物類似,這類光敏劑通過誘導腫瘤細胞凋亡實現腫瘤治療,同樣也面臨可能的耐藥風險。至今為止,金屬配合物誘導腫瘤細胞非凋亡性死亡、實現克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實現誘導腫瘤細胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎上(Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315),巢暉教授課題組開發了基于釕(II)配合物的拓撲異構酶 I/II雙重催化抑制;進一步研究發現,配合物能誘導耐藥腫瘤細胞壞死性凋亡,有效克服腫瘤耐藥 通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性,從而調控配合物的細胞攝取量和細胞器靶向性。其中環金屬化配合物Ru7在具有高細胞攝取量的同時,實現了細胞核靶向富集(圖2)。DNA拓撲異構酶(topoisomerase,Topo)為催化DNA拓撲學異構體互相轉變的酶的總稱,可調控DNA轉錄、復制和基因表達。根據催化機制,Topo酶劃分為Topo I和Topo II,因在腫瘤細胞中高表達而成為臨床腫瘤治療靶點。喜樹堿(Topo I抑制劑)和依托泊苷(Topo II抑制劑)是其代表性藥物,但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制,與之相比,Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優勢。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉移分析,輔助分子對接模擬計算,證實Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結合,從而阻止DNA拓撲異構酶與DNA的結合,是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。
中山大學
2021-04-13