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基于活性小分子的化學遺傳學是發現新靶點的強有力工具，但目前國內外采用的篩選物質平臺大多為自然來源的分子庫和已知靶點的分子庫，極大限制了人們對眾多未知功能基因/蛋白的認識。本項目在前期發展一鍋法快速構建結構多樣性化合物合成技術基礎上，通過引入共價鍵彈頭單元和雜環單元構建立體多樣性共價鍵抑制劑庫，獲得高親和性活性分子，同時通過手性中心結合精細立體化學控制實現共價鍵抑制劑的高選擇性，為罕見腫瘤新靶點發現提供一種新型人工化學遺傳學庫篩選平臺，為基于活性小分子靶點發現研究中缺少新結構工具分子的關鍵問題提供一種解決方案，從源頭核心技術上為靶點發現開發一種化學異構體可獲得性的優化ABPP技術，提高靶點發現效率。結合基因組學、蛋白質組學、分子生物學及理論計算新技術，也為臨床轉化的候選藥物開發奠定基礎和靶點未知的藥物開發提供一種可能途徑。 本化合物庫特色: 1.核心結構多樣性/一鍋快速合成；        2.含手性或單/多季碳中心； 3.共價鍵單頭位點多樣性； 4.立體異構體可獲得性 5.可多位點后續化學修飾 6.核心結構均為自有知識產權 （目前已有申請/授權專利45項） 立體結構多樣性共價鍵抑制劑庫的優勢： 1.共價鍵相互作用高親和性---作為潛在探針分子 2.通過立體化學控制提高選擇性---克服脫靶、假陽性 3.核心結構多樣性---提高表型篩選的效率 學術支撐： 1.相關研究在 Adv., Angew. Chem. Int. Ed. Chem. Sci.等發表研究論文48篇 2.前期部分研究成果作為第二完成人獲得2016年度上海市自然科學一等獎 成果進展： 1.目前已有3000多個化合物，繼續擴大中；約50%的化合物立體異構體可得 2.在罕見腫瘤/三陰性乳腺癌/白血病/胰腺癌細胞選擇性活性（IC50< 100 nM） 3.針對已知抗新冠病毒Covid-19的重要靶點主蛋白酶（3CL）的發現良好抑制活性新分子

本發明提供一類具有酪氨酸酶抑制活性的化合物，包括六種從桑葉中提取的具有酪氨酸酶抑制活性的多酚類化合物。將藥材經乙醇水溶液加熱提取，濃縮，硅膠柱分離，洗脫，洗脫液濃縮干燥，再用制備液相色譜繼續分離，收集溶液，溶液濃縮干燥后得到樣品并進行結構鑒定。本發明還提供了從桑葉中分離上述多酚類化合物的方法。本發明提供的六種多酚類化合物具有較強的酪氨酸酶抑制活性，能夠有效預防和治療黑色素合成異常導致的人體色素沉著性疾病、黑色素瘤以及其它需要抑制酪氨酸酶活性的病癥，可用于制備治療此類疾病的藥物。

1 成果簡介本項成果針對目前全球共同關心的腫瘤、傳染病、內分泌等重大疾病快速檢測問題，建立相關疾病診斷所需的高靈敏度化學發光免疫分析新方法，研制了一系列可用于臨床分析的化學發光免疫分析試劑盒。 所建立的方法操作簡單，線性范圍寬，成本低，可以實現大規模的樣品調查和篩選。本項成果包括基于磁顆粒的多種標志物的快速聯合檢測技術，研制高通量、 快速臨床診斷試劑盒和全自動化學發光免疫分析儀的關鍵裝置。可以實現腫瘤、傳染病、內分泌等系列化學發光免疫分析試劑的產業化。研究成果已部分應用于臨床檢驗。2 應用說明微板式磁化學發光酶免疫分析（ MMCLEIA）方法。以磁性微粒子為載體，采用磁性微粒子表面包被技術和免疫反應的特點，以磁性酶免疫測量分析為模型，建立了微板式磁化學發光酶免疫分析法。能夠較好地應用于血清以及尿液中不同生物標記物成分的分析。 用改良的戊二醛交聯法完成堿性磷酸酶（ ALP） 對抗體的標記，所得酶結合物保持了單克隆抗體的免疫反應性和酶的催化活性。 采用 4-甲氧基-4-（ 3"-磷酰氧基苯） -螺旋-（ 1， 2-二氧雜環丁烷-3， 2'-金剛烷（ AMPPD） -堿性磷酸酶（ ALP） 化學發光體系，并以異硫氰酸熒光素（ FITC） 和 ALP 分別標記疾病標記物的單克隆抗體。在溶液中形成 FITC 標記抗體-抗原-ALP 標記抗體的免疫夾心復合物后，引入偶聯 FITC 抗體的微米級磁性微粒子作為反應體系的分散固相，并最終形成雙夾心免疫復合物。在反復施加磁場的作用下，通過洗滌將沒有結合的游離蛋白與免疫復合物分離，實現對待測抗原的測定。 這一技術可以應用于腫瘤標記物的檢測。3 效益分析化學發光免疫分析由于其高靈敏度、快速、高通量等特點，可以應用于生物樣品的快速檢測，在臨床檢測、環境分析以及食品安全分析等領域一直受到人們的重視。本研究成果及專利技術均從實際需要出發，不需要繁雜的樣品前處理，就可以更方便地檢測出人體或者環境生物樣品中相關物質的含量，這種技術可以用于日常生產和生活中，對人類和動物的身體健康、維持全球生態平衡等方面具有很大的意義。微板式磁性微粒子化學發光免疫分析新技術的開發不僅為腫瘤、傳染病等重大疾病診斷與預防提供強有力的檢測工具，對于發展其他疾病診斷技術和環境雌激素類化合物的檢測也將起到重要作用。因此化學發光免疫分析技術的發展拓寬了免疫分析的應用領域，具有廣闊的市場前景和非常可觀的經濟效益。4 合作方式技術轉讓或合作開發， 商談。5 所屬行業領域醫療衛生。

本發明屬于醫藥技術領域，公開了從植物肉桂中分離提取的多種瑞諾烷二萜類化合物的活性及結構，提供了新瑞諾烷二萜化合物的分離制備方法。本發明揭示了該類化合物具有免疫抑制活性、昆蟲拒食活性和生長抑制活性，其中具有免疫抑制活性的化合物表現為對ConA 誘導的 T 細胞增殖有顯著抑制作用，昆蟲拒食活性和生長抑制活性表現為對甜菜夜蛾幼蟲有拒食活性、對棉鈴蟲幼蟲有拒食活性和對棉鈴蟲幼蟲有生長抑制作用。這些化合物可用于制備免疫抑制、對昆蟲有拒食活性和生長抑制活性的藥物。

本發明屬于醫藥技術領域，公開了從植物肉桂中分離提取的多種瑞諾烷二萜類化合物的活性及結構，提供了新瑞諾烷二萜化合物的分離制備方法。本發明揭示了該類化合物具有免疫抑制活性、昆蟲拒食活性和生長抑制活性，其中具有免疫抑制活性的化合物表現為對ConA 誘導的 T 細胞增殖有顯著抑制作用，昆蟲拒食活性和生長抑制活性表現為對甜菜夜蛾幼蟲有拒食活性、對棉鈴蟲幼蟲有拒食活性和對棉鈴蟲幼蟲有生長抑制作用。這些化合物可用于制備免疫抑制、對昆蟲有拒食活性和生長抑制活性的藥物。

中試階段/n該成果公開了一種用于增強免疫力的石金錢龜提取物，它是將石金錢龜的龜肉和龜甲分別用水和乙醇進行提取，龜肉提取液和龜甲提取液分別濃縮、干燥后，按0.5-3∶1的比例混合制成的。本發明還公開了該提取物的制備方法和含有該提取物的制劑，以及該制劑的制備方法。所制得的石金錢龜提取物具有顯著的增強免疫力的作用，由該提取物制得的膠囊劑含藥量大，性質穩定，在正常室溫條件下可貯存兩年，不吸潮，不變質，口感好，服藥順應性佳，患者在服藥時和服藥后不會感覺到難受的腥味。

本發明公開了一種穗萌抑制劑及抑制水稻穗萌的方法，該穗萌抑制劑以水為溶劑，含有濃度為400-1200mg/kg的丁香酚、濃度為300-600mg/kg的烯效唑和濃度為400-500mg/kg的馬來酰肼。所述抑制水稻穗萌的方法包括：在水稻的乳熟末期至黃熟初期期間，將穗萌抑制劑均勻噴施于稻穗上。本發明以低毒性易降解的丁香酚以及能抑制赤霉素生物合成的烯效唑、具強烈發芽抑制性的馬來酰肼進行組合，不但有效地降低了水稻穗萌率，而且使收獲之后的水稻種子保持良好的綜合品質；該抑制劑以水為基質，未添加任何有機溶劑，環保且生產工藝簡單，材料用量少，成本低廉。

 高志良教授團隊與雙聘教授鄺棟明教授團隊合作，在“十三五”國家科技重大專項和國家自然科學基金重點項目等基金的支持下，發現了PD-L1+肝癌免疫微環境存在高度的異質性。研究證實巨噬細胞和T細胞釋放的炎性介質均參與了PD-L1+肝癌形成，但巨噬細胞同時賦予了PD-L1+肝癌可抵抗傳統化療、T細胞殺傷和免疫檢查點治療的特征。聯合免疫檢查點治療和巨噬細胞功能調控有望成為新型的肝癌治療策略。同時，上述主體研究結論同時在多種人類腫瘤中得到驗證。

免疫檢查點抑制劑在“所有等級毒性”和“3-4級毒性”方面的安全性排序由高到低均為：阿特朱單抗、納武單抗、帕姆單抗、伊匹單抗、tremelimumab。具體而言，相較于傳統治療，免疫檢查點抑制劑所致毒性主要體現在皮膚、內分泌系統、肝臟和肺。單藥免疫檢查點抑制劑（除tremelimumab外）相較于免疫檢查點抑制劑藥物聯用或免疫檢查點抑制劑聯合傳統治療具有更高的安全性。       毒性譜方面：tremelimumab 的毒性譜最廣最嚴重，或可導致嚴重的皮膚、消化系統、內分泌系統不良事件；阿特朱單抗雖然在安全性排行榜上列第一位，但其具有最高的致甲低、惡心、嘔吐的風險；帕姆單抗主要導致關節痛、肺炎、肝臟毒性；伊匹單抗所致毒性主要體現在皮膚瘙癢、結腸炎、腎臟毒性納武單抗的毒性譜最窄最溫和，而致甲亢和甲低風險稍高。       綜合證據發現：納武單抗在安全性方面——尤其對于肺癌患者——是最佳的選擇。此外，本研究還發現：同一免疫檢查點抑制劑藥物藥物的不同給藥劑量在其所致毒性方面一般沒有顯著差異，但伊匹單抗10 mg/kg/3 wk的風險顯著高于3 mg/kg/3 wk。

本項研究中，在天然免疫調節肽基礎上，通過對酶穩定性的位點改造和復合優化，篩選設計出以疏水區、正電荷區及聚乙二醇為核心的嵌合免疫調節肽，輔以C14烷基鏈啟動自組裝。試驗證實，該免疫調節肽在超過臨界膠束濃度后啟動自組裝，形成的抗菌粒子在有廣譜抗菌活性，同時消化酶穩定性顯著提高。