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中國傳媒大學(xué)2022年重要系統(tǒng)等級保護(hù)測評項(xiàng)目競爭性磋商

利用單個視網(wǎng)膜轉(zhuǎn)錄因子Ptf1a，可以將小鼠和人的成纖維細(xì)胞在體外高效重編程為神經(jīng)干細(xì)胞，并揭示了Ptf1a誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程過程的內(nèi)在分子機(jī)制。由于Ptf1a是一個非神經(jīng)前體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，該發(fā)現(xiàn)顛覆了體細(xì)胞重編程為神經(jīng)干細(xì)胞需要依賴神經(jīng)前體細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子參與的認(rèn)知。經(jīng)過Ptf1a重編程的神經(jīng)干細(xì)胞在體外可以大量傳代擴(kuò)增，并能在體外及體內(nèi)分化成為具有功能的、各種類型的抑制性及興奮性神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把這些誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞移植到患有老年癡呆的小鼠模型大腦中，其可以分化并整合到大腦中，和原有的腦細(xì)胞形成功能性連接。行為學(xué)測試表明，細(xì)胞移植可以明顯改善患病小鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶功能。? 和早期的其它研究相比，Ptf1a的單因子方案更安全、更高效、得到的神經(jīng)干細(xì)胞和體內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞更接近，具有諸多優(yōu)點(diǎn)，從而解決了自體神經(jīng)干細(xì)胞的來源問題。重編程的神經(jīng)干細(xì)胞可以用來作為細(xì)胞模型研究疾病的發(fā)病機(jī)理，篩選有效的藥物，以及移植治療各種神經(jīng)疾病的細(xì)胞來源。

通過分析轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物NCoR/SMRT在不同細(xì)胞環(huán)境中的作用，發(fā)現(xiàn)該抑制復(fù)合物作為體細(xì)胞重編程中新的路障對重編程因子誘導(dǎo)的相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控起了至關(guān)重要的抑制作用，涉及的具體機(jī)制是該復(fù)合物中組蛋白去乙酰化酶HDAC3對目的基因?qū)嵤┝颂禺愋越M蛋白去乙酰化修飾，從而導(dǎo)致重編程因子無法有效地激活內(nèi)源性的多能性基因。然而，衰減這一復(fù)合物在體細(xì)胞重編程中的作用將極大地促進(jìn)重編程的效率。這一研究的發(fā)現(xiàn)，加深了業(yè)界對體細(xì)胞重編程機(jī)制的理解，同時也讓表觀遺傳學(xué)各個層面的修飾在調(diào)控體細(xì)胞重編程中發(fā)揮的作用也更加清晰。這對于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞領(lǐng)域的研究和應(yīng)用，乃至其他類型的細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控都具有重要的指導(dǎo)意義。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)中科院近地空間環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陸全明、王榮生研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合美國加州大學(xué)洛杉磯分校盧三博士和其他多家歐美科研機(jī)構(gòu)，在地球磁尾磁場重聯(lián)觸發(fā)機(jī)制方面取得重要進(jìn)展。他們結(jié)合MMS衛(wèi)星高分辨率觀測資料和數(shù)值模擬，發(fā)現(xiàn)了地球磁尾磁場重聯(lián)由電子動力學(xué)觸發(fā)的證據(jù)。相關(guān)結(jié)果10月7日在線發(fā)表在《Nature Communications》上。 磁場重聯(lián)是等離子體中的一種基本物理過程。該過程中，磁能會爆發(fā)式地釋放、轉(zhuǎn)化為等離子體的動能和熱能。日地空間環(huán)境中許多爆發(fā)式能量釋放事件，例如：太陽耀斑、日冕物質(zhì)拋射、磁層亞暴等，都是由磁場重聯(lián)導(dǎo)致的。地球磁尾發(fā)生的磁場重聯(lián)，其觸發(fā)時間只有幾秒到幾十秒，衛(wèi)星很難直接地探測到觸發(fā)階段的粒子動力學(xué)行為。因此，磁場重聯(lián)觸發(fā)機(jī)制的研究主要來源于理論和數(shù)值模擬。 依據(jù)理論和數(shù)值模擬的研究，地球磁尾的磁場重聯(lián)觸發(fā)有兩種可能的機(jī)制。第一種機(jī)制是強(qiáng)驅(qū)動環(huán)境中電子動力學(xué)觸發(fā)磁場重聯(lián)。第二種是離子動力學(xué)驅(qū)動磁場重聯(lián)。關(guān)于兩種機(jī)制的爭論持續(xù)了長達(dá)半個世紀(jì)。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合高時間分辨率衛(wèi)星數(shù)據(jù)和數(shù)值模擬，發(fā)現(xiàn)地球磁尾位型下的磁場重聯(lián)觸發(fā)過程起始于小尺度的電子尺度區(qū)域的證據(jù)，由該區(qū)域內(nèi)電子動力學(xué)行為主導(dǎo)，并導(dǎo)致了進(jìn)一步的爆發(fā)式能量釋放過程。這為長達(dá)半個世紀(jì)的地球磁尾磁場重聯(lián)觸發(fā)問題的解決提供了新思路。

項(xiàng)目成果/簡介:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)中科院近地空間環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陸全明、王榮生研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合美國加州大學(xué)洛杉磯分校盧三博士和其他多家歐美科研機(jī)構(gòu)，在地球磁尾磁場重聯(lián)觸發(fā)機(jī)制方面取得重要進(jìn)展。他們結(jié)合MMS衛(wèi)星高分辨率觀測資料和數(shù)值模擬，發(fā)現(xiàn)了地球磁尾磁場重聯(lián)由電子動力學(xué)觸發(fā)的證據(jù)。相關(guān)結(jié)果10月7日在線發(fā)表在《Nature Communications》上。 磁場重聯(lián)是等離子體中的一種基本物理過程。該過程中，磁能會爆發(fā)式地釋放、轉(zhuǎn)化為等離子體的動能和熱能。日地空間環(huán)境中許多爆發(fā)式能量釋放事件，例如：太陽耀斑、日冕物質(zhì)拋射、磁層亞暴等，都是由磁場重聯(lián)導(dǎo)致的。地球磁尾發(fā)生的磁場重聯(lián)，其觸發(fā)時間只有幾秒到幾十秒，衛(wèi)星很難直接地探測到觸發(fā)階段的粒子動力學(xué)行為。因此，磁場重聯(lián)觸發(fā)機(jī)制的研究主要來源于理論和數(shù)值模擬。 依據(jù)理論和數(shù)值模擬的研究，地球磁尾的磁場重聯(lián)觸發(fā)有兩種可能的機(jī)制。第一種機(jī)制是強(qiáng)驅(qū)動環(huán)境中電子動力學(xué)觸發(fā)磁場重聯(lián)。第二種是離子動力學(xué)驅(qū)動磁場重聯(lián)。關(guān)于兩種機(jī)制的爭論持續(xù)了長達(dá)半個世紀(jì)。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合高時間分辨率衛(wèi)星數(shù)據(jù)和數(shù)值模擬，發(fā)現(xiàn)地球磁尾位型下的磁場重聯(lián)觸發(fā)過程起始于小尺度的電子尺度區(qū)域的證據(jù)，由該區(qū)域內(nèi)電子動力學(xué)行為主導(dǎo)，并導(dǎo)致了進(jìn)一步的爆發(fā)式能量釋放過程。這為長達(dá)半個世紀(jì)的地球磁尾磁場重聯(lián)觸發(fā)問題的解決提供了新思路。

終末分化的體細(xì)胞可以通過SCNT或者誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS）技術(shù)，重編程至全/多能性的狀態(tài)。與SCNT和iPS技術(shù)相比，化學(xué)小分子誘導(dǎo)（CiPS）僅使用化學(xué)小分子就能使普通體細(xì)胞發(fā)生重編程，逆轉(zhuǎn)為多潛能干細(xì)胞。CiPS技術(shù)不僅簡單，而且不受試驗(yàn)材料限制及不涉及倫理方面的問題，因此CiPS具有更廣泛的科研、臨床及育種應(yīng)用價值。然而，CiPS的誘導(dǎo)耗時長且效率低，如何提高CiPS的誘導(dǎo)效率，是化學(xué)誘導(dǎo)細(xì)胞重編程領(lǐng)域亟待解決的問題之一。 本研究針對哺乳動物SCNT和CiPS介導(dǎo)的體細(xì)胞重編程效率低與克隆動物出生率低等關(guān)鍵科學(xué)問題，利用課題組在2018年自主研發(fā)的“胚胎ZGA實(shí)時監(jiān)測系統(tǒng)”，結(jié)合siRNA-repressor和mRNA-inducer技術(shù)，對16種“合子基因組調(diào)控因子（ZGA-regulator）”進(jìn)行篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Dux、Dppa2和Dppa4在體細(xì)胞重編程的早期階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。如用CRISPR-Cas9敲除Dux，克隆胚胎將完全被阻斷在2-細(xì)胞時期。只有在瞬間過表達(dá)Dux（tOE-Dux），使其符合內(nèi)源Dux時空特性時，才能提高核移植重編程效率，我們將這種方法稱為D-SCNT。此外，D-SCNT結(jié)合干擾DNA甲基化酶（si-Dnmts）能夠進(jìn)一步提高克隆動物的出生率。研究還發(fā)現(xiàn)，特異性過表達(dá)Dux可以顯著提高CiPS的細(xì)胞重編程效率和提高干細(xì)胞的多能性，并對相關(guān)機(jī)制做了闡釋。 該研究首次揭示了ZGA調(diào)控因子Dux在體細(xì)胞重編程中的作用機(jī)制，時空特異性過表達(dá)Dux可大幅度提高克隆效率和化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的建系效率，為干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)與生物工程應(yīng)用提供了新的途徑。

Obada獎是由非洲科學(xué)院和自然科學(xué)出版集團(tuán)（Natural Sciences Publishing, NSP）組織和設(shè)立，并以Abdel-Shafy Obada教授名字命名的國際獎項(xiàng)。該獎旨在表彰在跨越傳統(tǒng)界限與范式的創(chuàng)新和跨學(xué)科研究做出突出貢獻(xiàn)的科研人員。

目前腫瘤化療耐受的分子機(jī)制尚待進(jìn)一步解析。肌層浸潤型膀胱癌（Muscle-invasive bladder cancer,MIBC）是最為常見和惡性的泌尿系統(tǒng)腫瘤，以順鉑為主的化療是不可手術(shù)和轉(zhuǎn)移性MIBC的一線治療方案，而由于化療耐藥的產(chǎn)生，很大一部分患者會化療失敗，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展。