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Thiotert（研究代號命名YLS004）是浙江大學(xué)藥學(xué)院余露山教授研究開發(fā)的抗腫瘤新藥，研究表明，其同時具有硫氧還蛋白-1（Trx-1）、端粒酶和抗代謝抗腫瘤機(jī)制等多靶點(diǎn)協(xié)同增效作用。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，Thiotert對結(jié)直腸癌、黑色素瘤和白血病等具有顯著的療效，與多種臨床一線用藥相比在藥效和毒性方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。該新藥已獲得專利授權(quán)（ZL201811003442.6），并獲得國內(nèi)同行專家的高度評價，獲得浙江省重點(diǎn)研發(fā)計劃專項（2020C03045）和中國藥學(xué)會-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金（2020年）的資助。目前，該候選新藥正在洽談融資擬進(jìn)行臨床前申報研究。 以下是Thiotert針對硫氧還蛋白-1和端粒酶兩個靶點(diǎn)的相關(guān)材料，其對白血病的研究還在進(jìn)行中，結(jié)果未整理到該文件。 （一）國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。 據(jù)2019年1月我國最新的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2015年（統(tǒng)計數(shù)據(jù)晚3年）我國惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬人，死亡233.8萬人，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.9%。而2018年全球范圍內(nèi)有1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例。由于腫瘤的高度異質(zhì)性，一些抗腫瘤藥物只能對某種或是某類腫瘤有效，而且隨著重復(fù)給藥的進(jìn)行又非常容易耐藥。同時，許多腫瘤特別是耐藥性腫瘤常需要兩種或多種化療藥物聯(lián)合用藥后才能被有效抑制。這說明，這些腫瘤需要從多個靶點(diǎn)同時給藥才能起到良好的抑制療效。因此，針對雙/多靶點(diǎn)協(xié)同的抗腫瘤藥物設(shè)計是抗癌新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。   1. 硫氧還蛋白-1及抗癌藥物研究 硫氧還蛋白-1（Thioredoxin-1，Trx-1）是一種促進(jìn)腫瘤生長，抑制細(xì)胞凋亡，能上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子HNF-1α和血管內(nèi)皮生長因子VEGF的低分子量的細(xì)胞氧化還原蛋白。在乳腺癌、宮頸癌、肺癌、肝癌，結(jié)直腸癌、胃癌和黑色素瘤等腫瘤病人的血液和癌組織中Trx-1的濃度都較正常人體中顯著升高。Trx-1在腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性方面發(fā)揮著重要的作用，如Trx-1含量越高的成人T細(xì)胞白血病細(xì)胞對阿霉素的敏感性越低，多烯紫杉醇敏感的MCF-7乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染Trx-1基因后對多烯紫杉醇耐藥，而敲低膀胱癌和前列腺癌細(xì)胞中Trx-1后顯著增加它們對絲裂霉素C的敏感性等。因此，Trx-1靶點(diǎn)是抗腫瘤藥物設(shè)計的熱門靶點(diǎn)。 雖然目前臨床上還沒有針對該靶點(diǎn)的上市新藥，但是已有多個候選新藥正在臨床研究中。比如，由北京大學(xué)研發(fā)的乙烷硒啉正在進(jìn)行臨床II期研究（登記號CTR20140581），其是通過抑制硫氧還蛋白還原酶進(jìn)而抑制Trx-1水平，臨床定位胃癌、肺癌和結(jié)腸癌。莫特沙芬釓也是一種針對該靶點(diǎn)的候選新藥，目前正在進(jìn)行臨床III期，對腦癌具有顯著的療效。金諾芬是一種廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，但研究發(fā)現(xiàn)其可通過Trx-1靶點(diǎn)對多種腫瘤發(fā)揮顯著療效，目前美國同步開展了4個臨床試驗對金諾芬進(jìn)行抗腫瘤藥效的二次開發(fā)（臨床登記號NCT01419691，NCT01737502，NCT017477798和NCT03456700）。 PX-12（1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚）也是一種能抑制Trx-1的新藥分子，其分子中的二硫鍵是該藥物分子與Trx-1發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵活性區(qū)域。-Cys-Gly-Pro-Cys-是Trx-1的保守催化位點(diǎn)，其主要通過Cys32和Cys35兩個半胱氨酸殘基發(fā)揮功能。Trx-1能將這兩個半胱氨酸殘基氧化成二硫醚，進(jìn)而導(dǎo)致Trx-1失活，作用機(jī)制如下圖所示。 臨床前研究數(shù)據(jù)表明，PX-12對乳腺癌細(xì)胞MCF-7和胃腸道癌如結(jié)直腸癌細(xì)胞HT-29具有顯著的抑制作用。I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，PX-12能劑量依賴性有效降低多種腫瘤病人循環(huán)血液中Trx-1和VEGF水平，并與腫瘤病人的生存期具有明顯的相關(guān)性。按300 mg/m2/天的給藥劑量連續(xù)三天靜脈注射給與腫瘤病人志愿者，病人僅出現(xiàn)了1-2級的副作用，沒有出現(xiàn)3和4級的副作用，報道的副作用為可逆性缺氧和肺炎。以上結(jié)果提示，PX-12不但具有顯著的抑瘤效果，同時臨床副作用很小，顯示良好的抗腫瘤開發(fā)前景。 2. 端粒酶及抗癌藥物研究 端粒位于真核線性染色體末端，其作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期。由于“末端復(fù)制問題”、氧化損傷和其他復(fù)制相關(guān)的末端處理事件，端粒在正常體細(xì)胞每輪DNA復(fù)制中會逐漸縮短。端粒酶通過在細(xì)胞中的線性染色體末端添加六聚體端粒DNA（TTAGGG）重復(fù)來減少端粒縮短。因而，在端粒酶陰性的細(xì)胞中，因為端粒縮短，細(xì)胞會進(jìn)行復(fù)制性衰老，但在端粒酶陽性的細(xì)胞中，細(xì)胞會永生化，有可能發(fā)展為癌癥。除了生殖細(xì)胞，干細(xì)胞，激活的淋巴細(xì)胞外，大多數(shù)正常的人體細(xì)胞不具有端粒酶活性，但在約85％至90％的原發(fā)性人類癌癥中幾乎普遍檢測到它。因此，通過抑制端粒酶活性就能抑制腫瘤的無限繁殖，許多的研究致力于尋找有效的端粒酶抑制劑。 國內(nèi)外針對端粒酶抑制劑的研究主要包括4個方面：抑制端粒酶活性，抑制端粒酶的疫苗，抑制端粒酶的病毒，以及破壞端粒完整性。目前，雖然還沒有針對端粒酶的上市藥物，但是已有多個候選藥物正在進(jìn)行臨床前研究和臨床各期試驗，分別是GRN163L，GV1001，GRNVAC1，G-quadruplex ligands和TERT promoter-driven oncolytic virus等。然而，這些候選藥物都是大分子化合物。 學(xué)術(shù)期刊Cancer Discovery（IF 26.37）報道了一種有效的小分子端粒酶抑制劑6-硫代-2'-脫氧鳥苷（6-thio-2′-deoxyguanosine，6-thio-dG），它可被端粒酶識別，并被整合到從頭合成的端粒中，導(dǎo)致端粒功能障礙，抑制腫瘤增殖（Cancer Discov, 2015, 5: 82-95）。這是至今為止報道的唯一一個小分子端粒酶抑制劑。據(jù)最新的Clarivate Analytics新藥研發(fā)進(jìn)度網(wǎng)站查詢，預(yù)計6-thio-dG將在2019年第3季度進(jìn)入臨床I期試驗階段。已有的臨床前研究結(jié)果表明，6-thio-dG對I/O-、BRAF-、EGFR靶向治療難治性腫瘤具有廣泛的抑制作用，尤其對結(jié)直腸癌、肺癌、惡性黑色素瘤具有明顯的療效。特別是，在靶向分子療法中6-thio-dG能透過小鼠血腦屏障，選擇性殺死不可治愈類型兒童腦癌，包括固有橋腦膠質(zhì)瘤，高級膠質(zhì)瘤和高危髓母細(xì)胞瘤，表現(xiàn)出非常好的效果。 綜上所述， Trx-1和端粒酶在大多數(shù)腫瘤中的表達(dá)都顯著提高，因此針對這兩個靶點(diǎn)的抗癌藥物可能具有廣譜抗癌作用。由于腫瘤的異質(zhì)性，多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥對大部分腫瘤特別是耐藥性腫瘤常表現(xiàn)明顯的效果，是臨床化療的主流方案。為此，我們提出了這樣一個假設(shè)，能否將這兩種治療靶點(diǎn)設(shè)計在同一個化合物上，讓它同時具有Trx-1和端粒酶抑制作用，從而達(dá)到協(xié)同抑制腫瘤的效果呢？依據(jù)這一個思路，我們前期對PX-12和6-thio-dG母核進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得的新化合物對結(jié)直腸癌和黑色素瘤具有顯著的抑制作用，且經(jīng)評估成藥性好，具有良好的開發(fā)前景。   （二）項目主要研究開發(fā)內(nèi)容、關(guān)鍵技術(shù)及主要創(chuàng)新點(diǎn)。 1.研究成果和研發(fā)內(nèi)容 1.1.已有研究成果 按照上述研究思路，我們設(shè)計了4個目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)如下：   對這些化合物初步的性狀研究發(fā)現(xiàn)，它們?yōu)槿榘咨勰瑢廨^為穩(wěn)定。具有良好的溶解度，其中YLS004在水溶液中的溶解度遠(yuǎn)大于10 mg/mL，適合做成粉針劑。 體外機(jī)制實(shí)驗結(jié)果表明，這4個化合物都保留了較好的Trx-1活性抑制作用，其中YLS004的抑制作用與PX-12相當(dāng)，結(jié)果見表1。同時，YLS002和YLS004保留了與6-Thio-dG的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）抑制作用以及對DNA和端粒的損傷作用，作用略強(qiáng)于對照化合物，見圖1。以上結(jié)果表明，我們設(shè)計的化合物同時保留了Trx-1活性抑制和端粒酶抑制作用，與預(yù)期結(jié)果一致。 表1.  2-脫氧鳥苷類衍生物的Trx-1活性抑制作用 化合物 YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈濱 IC50（μM） 31.71 9.78 47.73 4.26 >100 2.50 >100   圖1. YLS002和YLS004對端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的抑制以及對DNA和端粒的損傷作用。圖A和B為在人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和黑色素瘤細(xì)胞A375上YLS002和YLS004對TERT的抑制作用；圖C為對DNA和端粒的損傷作用。 以6-thio-dG、PX-12和上市結(jié)構(gòu)類似抗癌藥物克拉屈濱（Cladribine）作為陽性對照藥，受試化合物對人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116、SW620、HT29和人惡性黑色素瘤細(xì)胞A375都具有顯著的抑制作用，特別是YLS004其抑制作用都優(yōu)于陽性對照藥物，而對正常結(jié)腸上皮細(xì)胞未表現(xiàn)抑制作用，結(jié)果見表2。而且，YLS004對HCT116和A375細(xì)胞的IC50值明顯低于6-Thio-dG+PX-12合用組，見圖2。該結(jié)果表明，YLS004體現(xiàn)了Trx-1和端粒酶抑制的顯著抑瘤協(xié)同作用。 表2.  2-脫氧鳥苷類衍生物的腫瘤細(xì)胞生長抑制作用 化合物 IC50（μM） YLS001 YLS002 YLS003 YLS004 6-thio-dG PX-12 克拉屈濱 NCM460 正常結(jié)腸上皮細(xì)胞 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 HCT116 人結(jié)腸癌細(xì)胞 1.27 2.66 21.82 1.09 17.50 34.54 28.45 SW620 人結(jié)腸癌細(xì)胞 0.21 1.71 5.43 0.11 >100 1.68 >100 HT29 人結(jié)腸癌細(xì)胞 4.55 3.02 7.37 4.24 3.04 3.37 9.44 A375 人惡性黑素瘤細(xì)胞 0.60 0.52 3.06 0.37 0.40 2.98 / BGC 胃腺癌細(xì)胞 6.09 / / 11.70 >100 / / K562 白血病細(xì)胞 9.885 10.134 28.732 15.732 23.342 21.657 7.863 HepG2 肝癌細(xì)胞 10~50 <10 10~50 <10 <10 10~50 / A549 肺癌細(xì)胞 30.8 13.52 35.79 31.12 33.59 7.43 / MCF7 乳腺癌細(xì)胞 / 15.56 / 41.31 >100 >100 >100 Bcap37 乳腺癌細(xì)胞 18.24 21.04 35.12 22.77 >100 >100 >100 注：/，表示未進(jìn)行該組實(shí)驗。   圖2. YLS004與6-Thio-dG+PX-12合用組分別對HCT116和A375細(xì)胞的抑制作用。 體內(nèi)HCT116裸鼠荷瘤實(shí)驗表明，當(dāng)給藥劑量以相同摩爾數(shù)給藥時，與其他3個受試化合物相比，YLS004具有更好的腫瘤抑制作用，而且顯著優(yōu)于6-thio-dG和PX-12，見圖3。血液生化指標(biāo)顯示，該劑量下各組都未見明顯的毒性（見工作基礎(chǔ)4，表3）。以上體內(nèi)外的研究結(jié)果表明，YLS004的分子設(shè)計保留了Trx-1和端粒酶抑制作用，藥效上顯示了顯著的雙靶點(diǎn)協(xié)同抑瘤作用。 圖3.  HCT116細(xì)胞荷瘤鼠模型給藥過程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化 此外，我們采用人惡性黑色素瘤細(xì)胞A375荷瘤鼠模型進(jìn)一步研究了YLS004對人惡性黑色素瘤的抑制作用。該實(shí)驗以人惡性黑色素瘤的臨床一線用藥達(dá)卡巴嗪（Dacarbazine，DITC）為陽性對照藥物（其給藥劑量為20.40 mg/kg，相當(dāng)于10 mg/kg YLS004給藥劑量摩爾數(shù)的4倍），同時設(shè)置了6-thio-dG + PX-12聯(lián)合用藥組（給藥劑量與10 mg/kg YLS004等摩爾劑量）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，按摩爾數(shù)計算，YLS004給藥劑量為陽性對照藥DITC給藥劑量的四分之一時，其抑瘤作用都顯著高于DITC，而且其抑瘤作用也顯著高于同摩爾給藥劑量下6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組（見圖4）。該結(jié)果表明，YLS004的抑制人惡性黑色素瘤活性要顯著高于臨床一線用藥DITC，而且從大鼠體重來看，雖然給藥初期YLS004組體重下降較快，但是給藥6天后體重開始逐漸升高，到給藥13天后，體重明顯超過DITC組、6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組，表明連續(xù)給藥后機(jī)體能快速逆轉(zhuǎn)該毒性。此外，從與6-thio-dG和PX-12聯(lián)合用藥組的抑瘤作用和體重變化相比，YLS004比聯(lián)合用藥組抑瘤作用顯著增加，而且毒性更低。在ICR小鼠上以25 mg/kg/天的給藥劑量連續(xù)給藥5天后，僅在造血系統(tǒng)和脾臟發(fā)現(xiàn)了輕微的毒性（見工作基礎(chǔ)7）。以上結(jié)果說明，YLS004的對人惡性黑色素瘤的抑瘤作用和毒性都顯著優(yōu)于6-thio-dG+PX-12兩種藥物的同摩爾劑量物理組合以及臨床一線用藥DITC（4倍摩爾劑量），同樣體現(xiàn)了雙靶點(diǎn)的顯著協(xié)同抑瘤作用。 圖4. YLS004對A375細(xì)胞荷瘤鼠模型給藥過程中各組裸鼠體重和腫瘤體積的變化 Trx-1和端粒酶在多種腫瘤細(xì)胞中都高表達(dá)，它們對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都起著重要的促進(jìn)作用。本項目設(shè)計的目標(biāo)分子將Trx-1抑制劑和端粒酶抑制劑的共能基團(tuán)巧妙的設(shè)計在一起，獲得了同時具有Trx-1抑制和端粒酶抑制作用的全新小分子化合物YLS004，體內(nèi)外實(shí)驗結(jié)果都表明其對結(jié)直腸癌和惡性黑色素瘤有非常顯著的抑制作用，且毒性低。大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，大鼠靜脈注射YLS004后其在大鼠體內(nèi)能生成代謝物6-thio-dG，請見工作基礎(chǔ)6。因此，YLS004的體內(nèi)藥代動力學(xué)過程和藥效作用都符合我們對該類分子設(shè)計的思路，如下圖所示。相關(guān)研究成果已經(jīng)申請國家發(fā)明專利（專利名稱：6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請?zhí)?01811003442.6）。     據(jù)2019年1月發(fā)布的癌癥報告，我國2015年（統(tǒng)計報告晚3年）結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)是38.7萬人，死亡人數(shù)為21.5萬人。我國是全球胃腸道癌癥的高發(fā)區(qū)，近幾年結(jié)直腸癌的發(fā)病人數(shù)據(jù)估算已經(jīng)遠(yuǎn)超該數(shù)值。目前臨床上結(jié)直腸癌的常用治療方案是5-FU聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康，但效果都不佳，特別是對中晚期病人。因此，結(jié)直腸癌新藥的市場前景非常好。惡性黑色素瘤雖然臨床上發(fā)病率較低，但轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤目前臨床上沒有好的治療手段，一線用藥達(dá)卡巴嗪療效有限且毒副作用大。因此，開發(fā)療效好、毒副作用低的結(jié)直腸癌和黑色素瘤治療藥物非常必要，同時也具有廣闊的市場前景。   1.2.研發(fā)內(nèi)容 本項目在前期部分成藥性評價基礎(chǔ)上，將按照新藥臨床前研究指導(dǎo)原則，對候選化合物YLS004開展系統(tǒng)的藥學(xué)、藥效學(xué)、安全性評價、藥代動力學(xué)研究，內(nèi)容如下： （1）藥學(xué)研究：利用正交試驗優(yōu)化YLS004的合成工藝，確定工藝參數(shù)，確定中試工藝研究；開展質(zhì)量研究，制定藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并開展化合物的穩(wěn)定性研究；完善YLS004的制劑處方、工藝優(yōu)化、確定制劑生產(chǎn)工藝參數(shù)，進(jìn)行制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。 （2）作用機(jī)制和藥效學(xué)研究：采用重組酶、穩(wěn)定高表達(dá)細(xì)胞系、基因Knockdown和化學(xué)抑制劑等技術(shù)開展Trx-1和端粒酶雙靶點(diǎn)抑制研究，進(jìn)一步明確作用機(jī)制；按照抗腫瘤新藥藥效學(xué)研究規(guī)范，以5-FU/奧沙利鉑和達(dá)卡巴嗪等為陽性藥物，以結(jié)直腸癌細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞（包括耐藥株）體外模型以及荷瘤鼠模型和PDX模型，系統(tǒng)研究YLS004對結(jié)直腸癌和黑色素瘤的抑瘤效果，獲得劑量-藥效關(guān)系。 （3）藥代動力學(xué)研究：考察YLS004的代謝穩(wěn)定性以及在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等PK特性，考察其對細(xì)胞色素P450酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響從而評估可能的藥物相互作用。 （4）一般藥理學(xué)研究：考察在有效劑量下，YLS004對動物的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等的作用。 （5）安全性評價研究：完成急性毒性實(shí)驗（大鼠和犬）、長期毒性試驗（6，12個月，大鼠和犬）、溶血性、局部刺激性、過敏性試驗等，評價YLS004可能的毒性；進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。   2.關(guān)鍵技術(shù)： （1）目標(biāo)化合物的高效合成技術(shù)——針對二硫鍵基團(tuán)發(fā)展YLS004的綠色高效合成技術(shù)，簡化合成工藝，使用廉價、滿足新藥申報要求的原料，提高合成總收率、減少污染排放，滿足新藥申報要求。 （2）硫氧還蛋白和端粒酶抑制機(jī)制和藥效評價技術(shù)——構(gòu)建重組酶、穩(wěn)定高表達(dá)細(xì)胞系、基因Knockdown等模型研究YLS004對硫氧還蛋白和端粒酶雙靶點(diǎn)抑制的協(xié)同作用機(jī)制，評價量效關(guān)系。   3. 主要創(chuàng)新點(diǎn) （1）該項目通過巧妙的分子設(shè)計，使得Trx-1和端粒酶兩個熱門抗癌藥效靶點(diǎn)在一個分子上同時實(shí)現(xiàn)抑制，在細(xì)胞和動物模型上獲得了對結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤等腫瘤效果顯著的目標(biāo)化合物YLS004，其藥效明顯優(yōu)于而毒性明顯低于在研的Trx-1抑制劑、6-thio-dG以及臨床一線用藥。 （2）YLS004具有全新分子結(jié)構(gòu)，已申報國家發(fā)明專利（6-雙硫取代-2’-脫氧鳥苷類化合物及其制備方法和應(yīng)用，專利申請?zhí)?01811003442.6）和PCT（美國）專利，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)。    

本發(fā)明公開了一種無振動棒的金屬靶發(fā)生器，其包括：筒體，該筒體內(nèi)容置有液態(tài)金屬（6），用于產(chǎn)生金屬靶靶；微孔（10），開設(shè)在筒體底部，金屬液體可通過該微孔（10）流出；其特征在于，該金屬靶發(fā)生器還包括電磁線圈（9，15，37，38），其通電后產(chǎn)生電磁力作用在液體金屬（6）上，使得從所述微孔（10）流出的液體為呈均勻滴落的金屬靶，進(jìn)而形成金屬靶靶。本發(fā)明的裝置利用電磁場實(shí)現(xiàn)射流斷裂，無需借助振動棒，從而避免液體金屬產(chǎn)生的波動，而且金屬靶體積小、下落的間隔周期穩(wěn)定。

藥物靶點(diǎn)是藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵。tRXRa是張曉坤教授團(tuán)隊在美國研究工作的基礎(chǔ)上于2010年首次發(fā)現(xiàn)的具有藥用開發(fā)價值的新靶點(diǎn)。基于海洋藥物DHA和非甾體抗炎藥舒林酸與核受體RXR的結(jié)合模式，張曉坤教授團(tuán)隊設(shè)計合成了化合物K-80003，該化合物特異性靶向tRXRa。已完成的臨床前實(shí)驗表明，K-80003（TX803）在結(jié)直腸癌、胃癌及乳腺癌等多種動物腫瘤模型中療效顯著。特別是KRAS基因突變型結(jié)直腸癌，這種突變導(dǎo)致患者對目前常用的西妥昔單抗、帕尼單抗等EGFR靶向藥物都具有抗藥性，但K-80003（

隧道掘進(jìn)施工導(dǎo)向系統(tǒng)的電子激光靶，屬于定位測量裝置，可用于礦井、水工隧道、地鐵隧道、市政管道、共同溝等領(lǐng)域，本發(fā)明在筒狀機(jī)箱內(nèi)沿軸向依序裝有棱鏡、平凸透鏡、位置敏感傳感器、傾角計和處理電路；位置敏感傳感器的光敏面位于平凸透鏡的焦平面上·78·且與平凸透鏡軸線垂直，該光敏面的中心在軸線上；位置敏感傳感器與處理電路電信號連接。本發(fā)明將 ELS 與棱鏡合二為一極大地減小ELS 的體積，簡化操作，直接利用全站儀的紅外線，經(jīng)凸透鏡聚焦，打在處于焦平面上的位置敏感傳感器上，產(chǎn)生電流，經(jīng)處理產(chǎn)生信號輸出到外部計算

一、項目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 （1）本技術(shù)能夠在僅使用一種標(biāo)記探針(即,檢測探針)的情況下，實(shí)現(xiàn)對多種靶核酸序列的同時檢測(多重檢測)。 （2）本技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)對多種靶核酸序列的同時檢測(多重檢測),并且能夠同時檢測靶核酸序列的最大數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了所使用的標(biāo)記探針(即,檢測探針)的數(shù)目。 因此，本技術(shù)提供了一種簡單、高效、低成本的多重檢測法。本技術(shù)能夠檢測的靶核酸序列的最大數(shù)目不受限于所使用的標(biāo)記探針(即,檢測探針)的數(shù)目；能夠基于相對有限數(shù)目的標(biāo)記探針(即,檢測探針)實(shí)現(xiàn)對顯著更多數(shù)量的靶核酸序列的同時檢測(多重檢測)，這是特別有利的。 對比國內(nèi)外同類技術(shù)，本技術(shù)的優(yōu)勢包括：①標(biāo)記過程極為方便且成本低。假設(shè)同樣需要識別15種高危型HPV，已商品化的實(shí)時PCR檢測試劑盒、已報道的多管實(shí)時PCR檢測體系、包括實(shí)時PCR熔解曲線技術(shù)均需要15條熒光探針進(jìn)行檢測。而本技術(shù)只需要4條熒光探針就可以完成15種高危型HPV的識別。②熔點(diǎn)溫度不會受待檢DNA序列的多態(tài)性位點(diǎn)或二級結(jié)構(gòu)的影響。傳統(tǒng)實(shí)時PCR技術(shù)和熔解曲線分析技術(shù)的檢測結(jié)果經(jīng)常會受到熒光探針覆蓋區(qū)的SNP或二級結(jié)構(gòu)的干擾。而本技術(shù)中熒光探針只與標(biāo)簽序列雜交，因此檢測獲得的熔點(diǎn)溫度可以保持恒定。③具備優(yōu)秀的兼容能力，一個熔點(diǎn)標(biāo)簽庫可以適用于不同領(lǐng)域多個對象的檢測，而且針對不同的檢測對象可以采用相同的檢測流程，試劑組份只需要更換雜交探針，設(shè)計上只需改動雜交探針的特異雜交序列。這種體系兼容能力大幅度縮短了新體系的研發(fā)時間。④判讀統(tǒng)一規(guī)范，易于在臨床應(yīng)用中推廣。目前大部分檢測技術(shù)針對不同的檢測對象需要建立不同的判讀標(biāo)準(zhǔn)。而本技術(shù)則可以像條形碼一樣標(biāo)記不同的檢測對象，因此較容易實(shí)現(xiàn)自動化判讀。

由于影響板形質(zhì)量的因素較多，且影響因素通常具有非線性、強(qiáng)耦合、遺傳性強(qiáng)等特點(diǎn)，板形控制一直是板帶軋制領(lǐng)域的難點(diǎn)。隨著市場對板形質(zhì)量要求的不斷提高，板形控制的含義不斷豐富。基于二十年的研究實(shí)踐，開發(fā)出了全套板形自動控制系統(tǒng)和多類輥形技術(shù)，并率先提出了全流程板形控制的概念，形成了成套板形綜合控制技術(shù)。自主研發(fā)的成套板形綜合控制技術(shù)主要包括：1）軋輥輥形技術(shù)：包括變接觸支持輥輥形（VCR，VCR+），高性能變凸度工作輥輥形（HVC），非對稱錐形工作輥（ATR），中部變凸度工作輥輥形（MVC），邊部變凸度工作輥輥形（EVC）等，軋輥輥形技術(shù)提高了軋機(jī)的板形控制能力，滿足了不同類型的板形控制需求；2）全套板形控制系統(tǒng)（PFEC）：包括過程控制級的板形設(shè)定計算模型、板形自學(xué)習(xí)模型和基礎(chǔ)自動化級的平坦度反饋控制模型、凸度反饋控制模型、彎輥力前饋控制模型、板形板厚解耦模型及軋后冷卻平坦度補(bǔ)償模型等，實(shí)現(xiàn)了高精度的板形自動控制；3）全流程板形綜合控制技術(shù)：包括高品質(zhì)用鋼的起筋控制技術(shù)，硅鋼全流程板形控制技術(shù)、板形質(zhì)量異議綜合解決方案，軋后板帶內(nèi)應(yīng)力減量化技術(shù)等，解決了多類板形質(zhì)量缺陷。

產(chǎn)品詳細(xì)介紹

箱紙板用于制造瓦楞紙板、固體纖維板或“紙板盒”等產(chǎn)品的表面材料，定量范圍80-200g/㎡，規(guī)格500-3000mm，主要技術(shù)指標(biāo)為：定量、水分、橫向耐折度、耐破指數(shù)、平滑度、吸水性、環(huán)壓、緊度等，我公司可提供再生環(huán)保紙、再生牛卡兩個品種的紙張，產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到國內(nèi)同行業(yè)領(lǐng)先水平。 質(zhì)量穩(wěn)定 采用全套vioth廢紙制漿設(shè)備和國際 先進(jìn)水平的流漿箱、靴壓、QCS等，成漿結(jié)合力強(qiáng)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定 視感舒適 紙面視感舒適，平整細(xì)致，緊度好，厚薄均勻 較好的挺度 具有較好的挺度、耐壓、抗張、耐撕裂和抗水性能 透氣性好 紙張透氣性好，具有優(yōu)良的貼合適應(yīng)性 適用多種復(fù)合用途 應(yīng)用范圍 用途廣泛，多用于瓦楞紙箱、紙袋、相架、賀卡、裝飾畫、3D紙玩具、DIY產(chǎn)品、兒童益智產(chǎn)品、學(xué)生勞作教材、高檔化妝品外盒、茶葉盒、酒盒還大量用于做棧板。