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4月22日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對他汀類藥物不耐受，比如會發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時(shí)可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。圖1.抑制劑與PROTAC對HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。圖2.抑制劑和PROTAC對LDLR和膽固醇的影響接下來，研究人員通過一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對膽固醇合成抑制和通過SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對此種情況時(shí)是PROTAC一個很好的應(yīng)用場景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

“一類抗腫瘤新藥藤甲酰苷”項(xiàng)目，已經(jīng)在美國和中國同時(shí)進(jìn)行創(chuàng)新藥臨床前研究。在美國，已經(jīng)和美國NCI合作，并且完成人類60個癌細(xì)胞體外系統(tǒng)研究。在國內(nèi)，已經(jīng)被立項(xiàng)為國家“十一五”規(guī)劃“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)研究開發(fā)項(xiàng)目。該項(xiàng)目是從中藥中提取分離獲得的單體化合物后，經(jīng)三步化學(xué)合成，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾獲得的全新結(jié)構(gòu)的化合物，經(jīng)查新未見相關(guān)報(bào)導(dǎo)。此化合物經(jīng)測試具有抗惡性腫瘤活性，目前已獲得中國發(fā)明專利申請和國際專利申請，按新藥注冊分類屬于化學(xué)藥品1.1。該課題的臨床前主要試驗(yàn)工作已經(jīng)完成。 項(xiàng)目的初期工作(設(shè)計(jì)篩選、構(gòu)效關(guān)系研究)是由旅美華裔新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用美國制藥業(yè)新藥研發(fā)平臺技術(shù)完成的，該團(tuán)隊(duì)由多名該領(lǐng)域美國知名科學(xué)家組成，他們回國創(chuàng)業(yè)并將該項(xiàng)目一起帶回國（擁有全球獨(dú)占的知識產(chǎn)權(quán)），因此本項(xiàng)目具有國際領(lǐng)先性。   已經(jīng)完成的新藥資料包括：藥學(xué)（原料和制劑工藝研究、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等，長期穩(wěn)定性正在進(jìn)行）；藥理學(xué)（體外、體內(nèi)活性研究，好于紫杉醇和環(huán)磷酰胺）；毒理學(xué)（安平中心的LD50，初步的亞急性毒性、安全性藥理和特殊毒性試驗(yàn)）；腫瘤細(xì)胞凋亡研究等

項(xiàng)目成果/簡介: 氟苯尼考是一種新型獸醫(yī)專用的廣譜抗菌藥，是氯霉素的替代品，其在目前的獸藥市場中占有及其重要的位置。但是，氟苯尼考的一個缺點(diǎn)是它的水容性很差，幾乎不溶于水，影響其藥效的發(fā)揮以及給藥的方便性。目前國產(chǎn)氟苯尼考產(chǎn)品幾乎是物理助溶的，其溶解度非常低。現(xiàn)在沒有成熟的、水溶性好的國產(chǎn)氟苯尼考產(chǎn)品。 本項(xiàng)目提供一種新型高水溶性氟苯尼考前藥，該藥品在動物體內(nèi)代謝為氟苯尼考。溶解度約為56,600 ppm，比目前采用物理助溶法溶解的氟苯尼考1,200 ppm的溶解度，高了約46倍。這樣極大程度地發(fā)揮氟苯尼考藥效、提高給藥的方便性，是國內(nèi)氟苯尼考的更新?lián)Q代產(chǎn)品。保守預(yù)計(jì)這是一個數(shù)十億元的市場。效益分析: 該氟苯尼考前藥合成路線簡潔，轉(zhuǎn)化率高，適合企業(yè)生產(chǎn)。知識產(chǎn)權(quán)類型:其他技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無

氟苯尼考是一種新型獸醫(yī)專用的廣譜抗菌藥，是氯霉素的替代品，其在目前的獸藥市場中占有及其重要的位置。但是，氟苯尼考的一個缺點(diǎn)是它的水容性很差，幾乎不溶于水，影響其藥效的發(fā)揮以及給藥的方便性。目前國產(chǎn)氟苯尼考產(chǎn)品幾乎是物理助溶的，其溶解度非常低。現(xiàn)在沒有成熟的、水溶性好的國產(chǎn)氟苯尼考產(chǎn)品。 本項(xiàng)目提供一種新型高水溶性氟苯尼考前藥，該藥品在動物體內(nèi)代謝為氟苯尼考。溶解度約為56,600 ppm，比目前采用物理助溶法溶解的氟苯尼考1,200 ppm的溶解度，高了約46倍。這樣極大程度地發(fā)揮氟苯尼考藥效、提高給藥的方便性，是國內(nèi)氟苯尼考的更新?lián)Q代產(chǎn)品。保守預(yù)計(jì)這是一個數(shù)十億元的市場。

一、項(xiàng)目簡介苯甲醛,又稱苦杏仁油，為精細(xì)有機(jī)合成的重要原料,目前國內(nèi)苯甲醛生產(chǎn)以水解制備為主。該方法污染嚴(yán)重,流程長,產(chǎn)品收率和純度較低。針對國內(nèi)苯甲醛合成存在的問題，我們以甲苯為主要原料采用間接電合成法，通過氧化甲苯生產(chǎn)苯甲醛,克服了化學(xué)合成法中的缺點(diǎn), 產(chǎn)率達(dá)到85%以上，生產(chǎn)過程污染少, 反應(yīng)溫度在50～60度之間，條件溫和。二、市場前景苯甲醛廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、香科、染料等工業(yè)中。如農(nóng)藥上用于制造除草劑野燕枯及擬除蟲菊酪類殺蟲劑,醫(yī)藥上用于制造安息香、氨芐青霉素、尼卡地平等,染料上用于制造三苯甲烷染料、孔雀綠等,苯甲醛本身用作香科,還用于合成其它香料及調(diào)味料,如肉桂醛、肉桂酸及其酯類等。三、規(guī)模與投資可根據(jù)不同單位生產(chǎn)量安排。四、生產(chǎn)設(shè)備電解槽，直流電源，電極，反應(yīng)釜。五、合作方式尋找中試及生產(chǎn)合作伙伴。

對氨基苯酚 (PAP) 是一種應(yīng)用十分廣泛的精細(xì)化工中間體，主要應(yīng)用于醫(yī)藥、染料、橡 膠、飼料、石油和照相工業(yè)等。用于合成撲熱息痛、安妥明、維生素B1、復(fù)合劑煙酰胺、六 羥基喹啉、心得寧和菲那西汀等鎮(zhèn)痛藥，以及合成分散、酸性、直接、硫化等染料，也大量用 于合成對苯二胺類橡膠防老劑。預(yù)計(jì)2014年我國對氨基苯酚總需求量將達(dá)到15萬噸。目前我國 對氨基苯酚在橡膠工業(yè)和飼養(yǎng)業(yè)這兩大行業(yè)中的應(yīng)用還有較大增長空間，其市場前景依然看 好。 電解還原法是以硝基苯為原料制備對氨基苯酚，副產(chǎn)苯胺和硫酸銨。以硝基苯為萃取劑萃 取分離副產(chǎn)苯胺雜質(zhì)，生產(chǎn)過程實(shí)現(xiàn)無廢水排放工藝。 該工藝特點(diǎn)為工藝簡單，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，無三廢污染的環(huán)境友好工藝，是最有發(fā)展 前途的生產(chǎn)工藝路線。本技術(shù)開發(fā)歷經(jīng)小試、中試研究。

以苯酐為起始原料，通過硝化、氯化和異構(gòu)體分離，開發(fā)成功了單氯代苯酐的工業(yè)化生產(chǎn)工藝新技術(shù)。與以鄰二甲苯為原料，經(jīng)氯代、氣相催化氧化和異構(gòu)體分離方法生產(chǎn)單氯代苯酐的工藝技術(shù)相比，該技術(shù)反應(yīng)步驟少、設(shè)備投資小、生產(chǎn)工藝操作簡單、能耗低，原料易得，大幅度降低了單氯代苯酐的生產(chǎn)成本，形成了自主研發(fā)、同步制取高收率、高品質(zhì) 3-氯代苯酐和 4-氯代苯酐的關(guān)鍵技術(shù)和工藝，為單氯代苯酐產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條新途徑。

苯系物（苯、甲苯、二甲苯等）的污染極大地威脅到人體的健康和生命安全，迫切需要高效、低成本苯系物氣體傳感器。然而，苯系物由于化學(xué)鍵較強(qiáng)而導(dǎo)致傳統(tǒng)的半導(dǎo)體氣敏材料難以對其高效檢測。本成果利用“催化-氣敏”串聯(lián)策略，通過設(shè)計(jì)CeO2/ZnO雙層結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)半導(dǎo)體氣敏材料對苯系物高效檢測。

NDI聚合物現(xiàn)已經(jīng)成為最成功的N-型高分子半導(dǎo)體，取得了極其優(yōu)異的晶體管性能并保持著多項(xiàng)全聚合物電池的效率記錄。郭旭崗?fù)瑫r(shí)深入研究了酰亞胺單體家族的另外一個重要成員：雙噻吩酰亞胺(Bithiophene imide, BTI)，并構(gòu)建了一系列基于BTI的聚合物半導(dǎo)體(J. Am. Chem. Soc. 2011,133,1405;J. Am. Chem. Soc. 2012,134, 18427;Adv. Mater. 2012,24, 2242; Nature Photonics 2013,7,825;J. Am. Chem. Soc. 2014,136,16345;J. Am. Chem. Soc. 2015,137,12565)。與NDI和PDI相比，BTI具有更高的化學(xué)活性和大幅度減小的位阻，從而提供了一個前所未有的機(jī)會對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行拓展優(yōu)化。在前期工作中，郭旭崗團(tuán)隊(duì)利用稠環(huán)策略成功合成了一系列(半)梯型有機(jī)半導(dǎo)體，并在晶體管和全聚合物電池中取得了可比于NDI和PDI聚合物的器件性能(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 9924; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15304; J. Am. Chem. Soc. 2018,140,6095.)。但是，噻吩相對于苯環(huán)更富有電子,在一定程度上減弱了半導(dǎo)體的電子親和力。因此通過拉電子基團(tuán)功能化BTI不僅會產(chǎn)生更強(qiáng)的電子受體單體,同時(shí)還能解決NDI和PDI結(jié)構(gòu)上的缺陷。基于此，郭旭崗團(tuán)隊(duì)克服了合成上的挑戰(zhàn)，成功制備出新穎的氟取代的酰亞胺及其聚合物半導(dǎo)體。理論計(jì)算表明,相對于沒有氟的單體f-BTI2,氟取代的單體f-FBTI2表現(xiàn)出更低的能級，有助于提升聚合物的N-型性能。 相比于f-BTI2-T和之前報(bào)道的s-BTI2-FT和f-BTI2-FT的全聚合物電池，以f-FBTI2-F為電子受體材料的電池實(shí)現(xiàn)了性能的巨大提升，能量轉(zhuǎn)化效率達(dá)到8.1%(圖2)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了高達(dá)1.05V的開路電壓值和低至0.53eV的能量損失。與NDI和PDI有著不同的結(jié)構(gòu)和電子特性的新型受體單體f-FBTI2的出現(xiàn)將衍生出更多高性能N-型聚合物，為發(fā)展高效的全聚合物電池提供了全新的材料體系。

中試階段/n該項(xiàng)目公開了一種呋喃西林殘留標(biāo)示物氨基脲單克隆抗體及制備方法和應(yīng)用，雜交瘤細(xì)胞SEM/4G6，CCTCC，CCTCCNO:C201150。其步驟：A、將半抗原CPSEM與牛血清白蛋白偶聯(lián)得到免疫原；B、將半抗原CPSEM與卵清蛋白偶聯(lián)得到包被原；C、利用步驟A的免疫原制備得到保藏號為CCTCCNO:C201150雜交瘤細(xì)胞株SEM/4G6所分泌的單克隆抗體；D用步驟B的包被原包被固相載體；E、將待測樣品用酸處理，加入苯甲醛超聲衍生后，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯層氮?dú)獯蹈伞⒄和閮艋蜆悠?