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阿托伐他汀，又名立普妥，能夠降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，是目前世界銷售排名首位的重磅炸彈級藥物，年銷售額超過百億美元。 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是阿伐他汀手性側鏈合成的重要前體化合物，酶促4-氯-乙酰乙酸乙酯不對稱還原是制備 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的重要方法，具有轉化率高、產品光學純度好、環境污染小等顯著優點。 本項目我們通過廣泛篩選，獲得一個高立體選擇性的羰基還原酶ScCR，該酶可以在有機/水兩相體系中高效催化4-氯-乙酰乙酸乙酯的不對稱還原，使用廉價的異丙醇作為輔底物，無需額外添加輔酶再生用酶，反應體系簡單。使用含該酶的大腸桿菌整細胞作為催化劑，底物濃度可高達600 g/L，完全轉化，產物 (S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的得率達96%，光學純度高于99%。具有很好的產業化前景。

本發明屬于有機化學合成領域，涉及一種基于微流場技術實現硫代磺酸酯烷基化的方法。將硫代苯磺酸酯類化合物1與化合物2、鐵催化劑、配體、第一溶劑混合，得到混合液；將混合液泵入至微流場反應裝置的微流場反應器中進行光反應，即得硫代產物3。本發明以廉價易得的鐵催化劑在紫光照射下激發產生自由基的方式激活反應活性較低的烷烴，與硫代磺酸酯交叉偶聯實現室溫下硫代烷基化修飾反應。該方法條件溫和，無需添加外源性的氧化劑及昂貴的過渡金屬絡合物，同時通過微流場技術強化了反應過程，提高了反應效率，大大縮短了反應時間，為相關產物的規模化放大制備奠定了強力的基礎。

維生素 C 磷酸酯鈉(SAP)作為維生素 C(AsA)多種衍生物中性能最好的一種，克服了 AsA 本身存在的缺陷(如受熱、見光易分解和易氧化)，在體內磷酸酶作用下迅速轉化成 AsA。SAP 由于其優越的性能被廣泛應用于醫藥、化妝品、食品添加劑、保鮮劑、飼料添加劑等諸多領域。目前，工業化生產 SAP 主要途徑為化學合成法，此法反應步聚復雜，條件不易控制，副產物較多，成本也很高。本技術方法通過基因工程手段獲得了高產維生素 C 磷酸化酶突變菌株。目前該項目正在酶工程改造，以進一步提高底物的轉化率。 

本發明涉及一組具有結構的吡唑酸氧代螺雜環酯衍生物，其中R、Y、Xm基團選自說明書特定含義。本發明公開了這些化合物的結構以及對農業害蟲的防治效果，同時公開了這些化合物作為殺蟲劑的應用。

一、項目簡介目前，我國乳液法聚氯乙烯(PVC)樹脂年生產能力已達到40萬噸以上，乳液PVC樹脂已廣泛應用于建筑、室內裝飾材料、電器儀表、玩具、日用品等行業。然而，由于其樹脂本身存在著耐熱老化性能差、缺口沖擊強度低等缺點，從而大大限制了它在某些領域的應用。對于使用增塑劑改性的PVC產品，增塑劑的加入盡管可明顯增加材料的延展性、柔韌性和耐寒性，但制品的軟化點溫度和模量大幅度降低。同時增塑劑對制品表面的遷移和滲出使得產品易污損，結果導致其性能變劣，增塑劑的揮發更造成了對周圍環境的污染。因此，長期以來人們采用了各種改性方法，致力于PVC樹脂的改性研究，尤其是對其進行抗沖改性。聚丙烯酸酯(ACR)復合粒子共聚氯乙烯乳液樹脂就是基于PVC對缺口敏感、抗沖強度不佳，共混改性時改性劑分散不均，易分相滲出，改性效率低而開發的高抗沖改性PVC乳液樹脂新產品之一，該產品克服了上述增塑劑對制品表面遷移的缺點。ACR接枝氯乙烯樹脂可較大幅度地提高PVC的低溫沖擊韌性，改善PVC的加工流動性，耐大氣老化等性能，具有巨大前途的高分子材料。當ACR含量為4.2%時，共聚物材料的常溫缺口沖擊強度比純PVC提高了近10倍，斷裂伸長率較PVC提高2倍，其抗拉強度下降約10%；ACR含量為6.3%的材料時，-25℃下的缺口沖擊強度比純PVC提高3-4倍，常溫下斷裂伸長率提高3倍以上。二、市場前景該產品可用于加工高檔人造革、壁紙、阻燃運輸帶、玩具、鋼板涂層、防水布以及各種家庭裝飾等領域。隨著對PVC制品質量要求的不斷提高，采用這種高起點改性方法所制的專用樹脂具有巨大的經濟價值和社會效益，具有廣闊的應用前景。三、成果主要優勢1. 產品生產工藝創新性突出，為專利產品，專利號：ZL02148636.0；2. 具有專用樹脂的特點和經濟附加值；3. 產品市場發展與應用前景良好；4. 經濟效益明顯；5. 有懸浮共聚樹脂中試成功的基礎，小試已完成。四、效益分析年產3000噸，設備投資400萬元，年利稅600萬元左右。五、合作方式提供工藝與技術，共同產業化。

(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（(R)-HPBE）是合成 ACE 抑制劑類藥物的重要手性中間體，可用于合成苯那普利(Benazepril)、依那普利(Enalapril)和雷米普利(Ramipril)等重要普利類藥物。 本項目采用羰基還原酶和葡萄糖脫氫酶的雙酶共表達重組大腸桿菌的整體細胞作為催化劑，在水/有機溶劑兩相體系中，對底物 2-羰基-4-苯基丁酸乙酯（OPBE）進行不對稱還原，底物濃度>300 g/L，轉化 12 h，轉化率和產物的光學純度分別達到 100%和 99.5%ee。 

本發明的目的之一在于提供一種簡單實用的方法，可以從簡單的線性多肽前體出發，通過關環反應，制備環肽、目的之二在于制備得到的環肽由苯環支撐，不依靠分子內的氫鍵，結構新穎。1.一種通過鈀催化的分子內C-H鍵的芳基化反應，高效制備新型環肽化合物的制備方法，其特征在于該方法的具體步驟(圖2)。在反應瓶中依次加入原料、銀鹽、金屬鈀催化劑、添加劑(additive)以及溶劑，指定溫度下攪拌12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯稀釋，硅藻土過濾，濃縮，加入二氯甲烷，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得目標產物。2.本發明所涉及到的金屬催化劑是金屬Pd相關催化劑，可以是Pd(OAc)2，也可以是其他二價Pd金屬催化劑。/line3.本發明所涉及到的銀鹽可以是碳酸銀，醋酸銀，三氟乙酸銀，也可以是其他一價銀金屬催化劑。/line4.本發明所涉及到的添加劑(additive)是羧酸相關添加劑，可以是2-苯基苯甲酸，也可以是如圖3所示的其他羧酸，催化劑的用量一般為0.5equiv。5.本發明所用溶劑是叔丁醇，其用量是為每毫摩爾原料對應使用范圍為40mL至200mL。

本項目開發質量體積小、續航時間長、循環壽命高、安全性好、更適合柔性穿戴應用的新型全固態鋰硫電池系統。該電池系統充分結合鋰硫電池的高容量特性和全固態電池的高安全特性，在性能上具有顯著的優勢

本項目創造性提出符合中藥特點的制藥工業大腦模型，將中藥傳統工藝與最新智能技術相融合，改革中藥粗放型生產制造方式，建成符合高效能生產優質中成藥要求的中藥智能制造平臺，成為信息化、網絡化、智能化制造中成藥的開拓者，為中藥制藥企業高效營運、提質降本、高質量發展提供了關鍵核心技術體系，實現了科學、嚴謹、智能、精準管控中藥制藥過程的技術跨越。   關鍵技術1：中藥制藥關鍵物料屬性智能辨識技術 本項目在中醫藥理論指導下，將現代醫學分子實驗方法與知識網絡分析等智能技術相融合，科學認知中成藥臨床優勢特色和中藥產品質量屬性。 研發了3種辨識方劑化學物質的新方法，整合方劑藥材組成、化學成分、中醫證候和臨床療效等知識單元，從方-藥-病-證入手，提出三個層次的知識關聯網絡構建方法。根據“病證結合、方證對應、理法方藥一致”研究理念，構建了涵蓋藥材-證候、藥材-疾病、成分-疾病三個層次的方劑關聯知識網絡。在此基礎上，整合中醫遣方用藥規律、現代分離分析與高通量篩選技術，發展了基于知識發現的方劑活性物質智能認知新策略，研究發現小青龍湯類方宣肺平喘、助陽解表功效物質組以及一系列具有潛在抗病毒活性的方劑活性物質，不僅為詮釋方劑組方的科學內涵提供了技術工具，也為智能認知中成藥質量屬性探索了新路。 以中醫氣血理論認識心腦血管疾病及2型糖尿病的共同特征，針對疾病發生發展的關鍵病理環節，以糖脂代謝、血管功能、血液流變等為重點，構建心腦血管疾病共有生物分子網絡模型；創新設計靶向PTP1B等關鍵靶點的熒光探針，用于辨識具有抗脂質累積、改善胰島素抵抗等生物效應的中藥活性物質，在此基礎上建立了“成分-靶點-通路-疾病”多層次網絡整體分析方法。 以芪參益氣滴丸、冠心寧片、丹紅注射液等品種為研究載體，通過系統總結中成藥化學、生物及臨床應用信息，梳理中藥生產制造中所涉及的知識實體類、實體類屬性及屬性數據來源，并詳細描述各類實體間的關系，從而構建中藥制藥知識圖譜，科學認知中成藥臨床特色和中成藥質量屬性。   關鍵技術2：中藥產品質量多屬性同時檢測技術 本項目發明了可同時檢測中藥質量及其生物活性成分的方法以及中藥產品化學屬性與生物屬性同時檢測法，并建立了基于深度學習與計算視覺的中藥理化屬性與生物屬性高光譜同時檢測法，實現了中藥化學-生物屬性融合檢測、化學-生物-物理屬性融合檢測以及生物活性多重檢測，為多方位快速檢測中藥產品質量開辟了技術新路。 創新設計中藥化學-生物融合檢測原理，通過在能夠特異性識別生物靶標的肽段上修飾易離子化的標簽分子，合成制備靶向質譜響應探針，用于多靶標高靈敏同步檢測，再使用DART-MS對中藥質譜指紋圖譜與多靶酶活性進行融合檢測，從而建立了基于質譜響應探針的中藥質量多屬性同時檢測法，可快速、靈敏、準確地同時檢測中藥產品化學成分一致性與生物活性，相關研究成果發表在國際分析技術領域頂級期刊《Analytical Chemistry》（IF=6.7）。 首次將微流控芯片應用于中成藥質量評價，針對心腦血管疾病相關的兩個關鍵靶酶（凝血酶與血管緊張素轉化酶），發明并研制出多功能的微流控芯片，將其用于評價芪參益氣滴丸等中成藥的生物活性，實現了對正常與異常批次產品的準確識別，且效果優于色譜指紋圖譜方法。這種微流控芯片不僅可用于評價中藥產品生物活性，而且能夠同時篩選出中藥產品內具有酶抑制活性的化合物。 將新一代人工智能技術與高光譜分析技術相融合，用于智能處理高光譜（可見光和短波近紅外）數據，研制出一種可同時檢測中藥注射劑化學、生物及物理質量屬性的在線分析方法。該方法包括一個端到端的多輸出深度學習模型和一種新的雙尺度異常檢測算法，前者以光譜數據為輸入，可同時測定多個化學成分含量和生物活性指標；后者通過對圖像數據進行邊緣檢測、角點檢測以及曲率計算，能檢測出最小直徑為60 μm的可見異物，實現了總黃酮、總內酯、抗氧化活性、抗凝血活性、色度及可見異物的同時檢測。   關鍵技術3：中藥制藥過程多維度智能感知技術 本項目建立了中藥制藥過程多維度智能感知技術，從不同方位表征制藥過程物料信息與時變特性，為智能認知制藥過程規律提供關鍵信息。 采用高光譜和高速攝像等技術獲取不均勻藥材表面上光學數據，優選數據融合及分類方法，依靠計算機視覺準確感知藥材真偽、產地、質量等級；進一步與常規液相色譜檢測等技術相結合，從物理性狀、指標成分和大類成分等多個維度綜合精準感知藥材品質。針對致病微生物快速檢測，研制了基于SERS的生物傳感器，利用拉曼光譜儀快速檢測中藥產品中微生物，攻克微生物檢測時間長、靈敏度低的現場感知難題。 針對提取過程等中藥制藥關鍵工序中有效成分時變信息檢測，采集并比對正常及異常工況時的提取動態光譜數據，采用機器學習算法建立監測模型，在線實時獲取過程中有效成分提出情況，通過提取數據積累，不斷提升模型精度，準確感知提取過程工藝品質。 為有效降低異常工況發生率，提出中藥制藥過程軌跡監測方法，采用Hotelling T2、DModX和主成分得分等多維統計量綜合表征過程狀態，快速靈敏感知制藥過程狀態異常；根據狀態特征控制后續工況操作參數，提前排除潛在擾動因素，保持過程軌跡始終處于控制限內，攻克了中藥生產制造狀態無法測控的難題，并成功應用于丹紅注射液生產現場。 運用所建立的適用于中藥復雜體系并體現整體觀的中藥制藥過程多維度智能感知技術，將制藥分析技術從以往的“檢測指標成分”創新發展為“監控制藥過程狀態”，科學測判中藥制藥過程狀態一致性，開創了中藥制藥過程一致性管控的技術先河。   關鍵技術4：中藥制藥過程智能認知與優化技術 本項目在中醫藥理論指導下，聚焦中藥先進制藥與信息化融合中的重大技術挑戰，創造性提出符合中藥特點的制藥工業大腦模型以及中成藥生產制造知識圖譜構建方法，建立了制藥過程智能認知與優化技術，打通“信息孤島”，從而能利用中藥工業大數據來發現中藥制藥知識，提升中藥制造智能化程度。 建立藥材關鍵性質和關鍵過程參數范圍與過程產物品質之間的定量關系，明確制藥過程對藥材質量波動的承受能力大小，建立與之相匹配的投料藥材質控標準；進而采用不同批號藥材按比例混勻投料等均一化質控手段嚴控藥材關鍵指標成分含量波動在預設質控標準范圍內，顯著減少原料批次間差異，從制藥過程源頭保障了中藥質量。   創建了風險分析和統計分析相結合的中藥制藥關鍵工藝單元辨析及工藝關鍵參數辨識技術，提出加權決定系數法綜合制藥工藝對有效成分含量、風險物質限量和生產效率等的多目標需求，自主開發計算機軟件并獲軟件著作權，為精準設定制藥過程控制目標參數提供了有效認知工具。