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【發(fā) 明 人】唐于平;李念光;段金廒【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)研究領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)新型的燈盞乙素苷元Mannich衍生物（I），以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應(yīng)用。【摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)新型的燈盞乙素苷元Mannich衍生物及其制備方法和在制備防治血栓藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的燈盞乙素苷元Mannich衍生物與燈盞乙素相比較，具有更好的溶解性，并且顯示出很好的抗氧化、抑制細(xì)胞損傷、和抗凝血等藥理活性，有望開(kāi)發(fā)成新的防治心肌梗死、老年癡呆癥、腦梗塞等疾病的藥物。

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）因其功能異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉(zhuǎn)移酶活性，無(wú)力應(yīng)對(duì)其非催化功能驅(qū)動(dòng)的致癌活性。研發(fā)靶向EZH2的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實(shí)現(xiàn)EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當(dāng)前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問(wèn)題。 基于前期發(fā)現(xiàn)的EZH2降解劑的基礎(chǔ)，通過(guò)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當(dāng)前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現(xiàn)了良好的成藥性；ED6Y是機(jī)制新穎的EZH2單價(jià)降解劑。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過(guò)非甲基轉(zhuǎn)移酶活性，持續(xù)激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過(guò)誘導(dǎo)EZH2蛋白降解實(shí)現(xiàn)完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學(xué)研究中展現(xiàn)了優(yōu)越的抗腫瘤效果，并可誘導(dǎo)腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴(lài)性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場(chǎng)前景廣闊，以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為例，惡性程度高、疾病進(jìn)展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過(guò)去數(shù)十年唯一被批準(zhǔn)上市的用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新藥，共有三款產(chǎn)品獲批上市，目前并沒(méi)有小分子化學(xué)藥物獲批上市。本項(xiàng)成果的成功將為以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)社會(huì)效益。

? 大蒜素軟膠囊和大蒜素片的藥理作用很廣：1）抗菌作用：大蒜素對(duì)葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、結(jié)核桿菌、霍亂弧菌等均有明顯的抑致或殺滅作用。2）對(duì)心血管的作用：大蒜素對(duì)飼膽固醇引起家兔高膽固醇血癥，高血液凝固性和主動(dòng)脈脂質(zhì)沉積具有保護(hù)作用。并有降低血膽固醇、三酸甘油酯和脂蛋白的作用。3）抗癌和提高免疫力作用：對(duì)肺部和消化道的霉菌感染有抑制作用，大蒜與腫瘤抽出物相混時(shí)，瘤組織發(fā)育受阻。大蒜中還含有激發(fā)人體巨噬細(xì)胞吞噬力的有效成

（專(zhuān)利號(hào)：ZL 201410400383.1） 簡(jiǎn)介：本發(fā)明公開(kāi)了一種催化制備雙香豆素類(lèi)衍生物的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。該制備方法中芳香醛與4-羥基香豆素的摩爾比為1：2，布朗斯特酸性離子液體催化劑的摩爾量是所用芳香醛的5～7％，反應(yīng)溶劑乙醇的體積量(ml)為芳香醛摩爾量(mmol)的3～5倍，反應(yīng)壓力為一個(gè)大氣壓，回流反應(yīng)時(shí)間為15～30min，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，有大量固體析出，碾碎固體，靜置，抽濾，所得濾渣用乙醇重結(jié)晶，真空干

蛋白多肽是將食品蛋白質(zhì)進(jìn)行酶解或發(fā)酵之后產(chǎn)生的生物活性肽段，具有調(diào)節(jié)免疫、控制血壓、降糖降脂、抑菌抗炎、抗氧化、促進(jìn)礦物元素吸收等多種重要的生理功能。蛋白多肽比蛋白質(zhì)本身 更容易被人體吸收利用，快速發(fā)揮其生理功能。蛋白多肽可以作為保健食品的功能原料以液體或片劑直接利用，也可以作為營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化成分用于大宗食品的生產(chǎn)，具有很好的市場(chǎng)潛力。

產(chǎn)品種類(lèi)：以甘薯花青素為主要成分的具有抗衰老和抗疲勞增強(qiáng)體質(zhì)作用的營(yíng)養(yǎng)保健品產(chǎn)品。 產(chǎn)品用途：甘薯花青素能有效清除人體內(nèi)多余的自由基，具有超強(qiáng)的延緩衰老和增強(qiáng)免疫力的作用。抗氧化、抗過(guò)敏、抗疲勞增強(qiáng)體質(zhì)、改善亞健康狀態(tài)延緩衰老、改善煩躁易怒、頭昏乏力、記憶力減退等癥狀。 產(chǎn)品特點(diǎn)：花青素是純植物性營(yíng)養(yǎng)素，具有非常強(qiáng)的體內(nèi)活性。實(shí)驗(yàn)證明，其抗自由基氧化能力是維生素E的50倍，維生素C的20倍。 與其它植物來(lái)源的花青素相比，甘薯花青素具有原料來(lái)源方便、廉價(jià)、低成本、無(wú)污染等特點(diǎn)，且穩(wěn)定性好，抗光氧化性較強(qiáng), 吸收迅速完全，口服20分鐘即可達(dá)到最高血液濃度，代謝半衰期達(dá)7小時(shí)之久。作為藥用植物資源具有廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。基于抗衰老的分子生物學(xué)、花青素藥理學(xué)和分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等研究的成果、進(jìn)展和問(wèn)題，我們從影響衰老發(fā)生發(fā)展過(guò)程中組織細(xì)胞存活以及功能正常與否這一關(guān)鍵問(wèn)題出發(fā)，結(jié)合體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)而深入地研究了甘薯花青素抗衰老的作用，并從整體行為藥理學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué)等不同層次上全面綜合研究這類(lèi)物質(zhì)抗衰老作用的分子生物學(xué)機(jī)制。 開(kāi)發(fā)單位：江蘇師范大學(xué)江蘇省藥用植物生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

【項(xiàng)目來(lái)源】江蘇省中醫(yī)藥局中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目“養(yǎng)肝化瘀法治療HBsAg陽(yáng)性腫瘤患者化療肝損害的臨床研究”，編號(hào)H05166。 【類(lèi)    別】中藥新藥六（2）類(lèi)。 【劑    型】微丸膠囊劑。 【處方來(lái)源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)資深專(zhuān)家教授經(jīng)驗(yàn)方。處方特色：根據(jù)中醫(yī)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)新性提出毒瘀傷肝為導(dǎo)致HBV相關(guān)性肝癌的病機(jī)關(guān)鍵，確立養(yǎng)肝化瘀解毒為防治HBV相關(guān)性肝癌的治療原則，研制成新的抗癌輔助治療中藥微丸制劑豆楮素。處方組成：楮實(shí)子等4味中藥扶正抗癌有效組分。 【功能主治】養(yǎng)肝化瘀、解毒利濕、抗癌。主治肝癌、癌性腹水、藥物性肝損害。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1、    臨床療效： ①對(duì)肝癌腹水的療效：治療18例，完全緩解8例，部分緩解9例，無(wú)效1例，總有效率為94.4%。治療后患者尿量增加，腹脹減輕，精神逐漸振作，治療后肝功能明顯改善。②對(duì)藥物性肝損傷的療效：4周為1療程，治療62例，結(jié)果顯效42例，有效19例，無(wú)效1例，總有效率為98.4%。  2、抗癌活性： 豆楮素對(duì)小鼠移植性肝癌Heps的抑瘤率可達(dá)46.85%；豆楮素對(duì)DEN誘發(fā)大鼠肝癌的抑制率可達(dá)37.14%；豆楮素對(duì)HepG2、SMMC-7721肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率分別可達(dá)91.48%、88.64%。 3、藥物毒性： 從藥物組成及臨床觀察表明，豆楮素未見(jiàn)毒副作用。 【推廣應(yīng)用前景】 豆楮素具有明顯的抗癌、保肝、消腹水等作用，是輔助抗癌治療，延緩癌癥發(fā)展，改善癌癥患者生存質(zhì)量的理想藥物。由于癌癥發(fā)病率和死亡率均很高，所以豆楮素具有非常好的推廣應(yīng)用前景。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前部分研究工作；已獲申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利證書(shū)。

【項(xiàng)目來(lái)源】1、江蘇省教育廳自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目“龍芝藻治療惡性腫瘤的臨床和實(shí)驗(yàn)研究”，編號(hào)96054；2、江蘇省基礎(chǔ)研究計(jì)劃（自然科學(xué)基金）重點(diǎn)資助項(xiàng)目“抗腫瘤中藥有效物質(zhì)與作用機(jī)制研究”，編號(hào)BK2002201；3、江蘇省中醫(yī)藥局中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目“補(bǔ)虛化毒方對(duì)原發(fā)性肝癌患者血漿代謝物組學(xué)的影響”，編號(hào)：H05162。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專(zhuān)家鑒定，達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平；2000年獲江蘇省中醫(yī)藥科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。 【類(lèi)    別】中藥新藥六（2）類(lèi)。 【劑    型】微丸膠囊劑。 【處方來(lái)源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)資深專(zhuān)家教授經(jīng)驗(yàn)方。處方特色：根據(jù)“養(yǎng)正積自消”的中醫(yī)理論，創(chuàng)新性提出“補(bǔ)精抗癌”的中醫(yī)理論觀點(diǎn)，確立以補(bǔ)益精氣為主、以化毒通絡(luò)為輔的抗癌治療大法，研制成新的抗癌輔助治療中藥微丸制劑靈草素。 【處方組成】冬蟲(chóng)夏草菌絲等4味中藥扶正抗癌有效組分。 【功能主治】補(bǔ)益精氣、化毒通絡(luò)、抗癌止痛。主治肝癌、肺癌等。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1、    臨床療效： ①治療原發(fā)性肝癌100例，癌灶瘤體近期穩(wěn)定率73%；生存質(zhì)量有效穩(wěn)定率79%；癌痛總緩解率89%；生存期有效率84%；無(wú)骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)，無(wú)藥物過(guò)敏。②治療肺癌等惡性腫瘤50例，癌灶近期部分緩解率8%，瘤體穩(wěn)定率82.0%；生存質(zhì)量有效穩(wěn)定率90%；臨床證候有效改善率85%；臨床無(wú)骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)，無(wú)藥物過(guò)敏。③治療消化道腫瘤化療毒副反應(yīng)30例，對(duì)化療細(xì)胞免疫功能降低的治療有效率為90%；對(duì)化療周?chē)准?xì)胞減少的治療有效率為93%；對(duì)化療肝功能損害的治療有效率為93%。  2、抗癌活性： 靈草素對(duì)小鼠腫瘤S180的抑制率可達(dá)53.34%；靈草素對(duì)小鼠肝癌H22的抑制率可達(dá)54.02%；靈草素對(duì)小鼠移植性腫瘤Heps的生長(zhǎng)抑制率可達(dá)49.98%，其療效優(yōu)于平消膠囊。 3、藥物毒性： 急性毒性試驗(yàn)表明，靈草素經(jīng)口給藥的小鼠最大給藥量為48g/kg。如按臨床成人每日口服4.8g/50kg計(jì)算，則該藥小鼠1日灌胃給藥量為臨床成人1日口服量的500倍。    【推廣應(yīng)用前景】 靈草素具有明顯的抗癌、保肝、補(bǔ)精血、增強(qiáng)免疫、止痛等作用，是輔助抗癌治療，延緩癌癥發(fā)展，改善癌癥患者生存質(zhì)量的理想藥物。由于癌癥發(fā)病率和死亡率均很高，所以靈草素具有非常好的推廣應(yīng)用前景。    【進(jìn)展情況】已完成臨床前部分研究工作；已獲發(fā)明專(zhuān)利證書(shū)。

【項(xiàng)目來(lái)源】 1、江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目“番荔枝植物抗癌化學(xué)成分的分離及抗腫瘤作用的研究”（項(xiàng)目編號(hào)BK97115）；2、江蘇省基礎(chǔ)研究計(jì)劃（自然科學(xué)基金）重點(diǎn)資助項(xiàng)目“抗腫瘤中藥有效物質(zhì)與作用機(jī)制研究”（項(xiàng)目編號(hào)BK2002201）。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專(zhuān)家鑒定，達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。 【類(lèi)    別】中藥新藥六（2）類(lèi)。 【劑    型】微丸膠囊劑。 【處方來(lái)源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)資深專(zhuān)家教授經(jīng)驗(yàn)方。處方特色：根據(jù)張景岳治療積癥用“消”、“補(bǔ)”的中醫(yī)理論，創(chuàng)新性提出“消補(bǔ)抗癌”的中醫(yī)理論觀點(diǎn)，確立消積扶正的抗癌治療大法，研制成新的抗癌治療微丸制劑消補(bǔ)素。處方組成：林檎子等3味中藥抗癌扶正有效組分。 【功能主治】化毒消積、補(bǔ)益精氣、抗癌。主治肝癌、乳腺癌、肺癌等。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1、抗癌活性： ①體內(nèi)抗癌活性：消補(bǔ)素對(duì) HepS移植性肝癌有顯著的抑制作用，其體內(nèi)抗肝癌活性是化療藥5-Fu的1.5倍以上。 ②體外抗癌活性：應(yīng)用血清藥理學(xué)方法體外抗癌試驗(yàn)表明，消補(bǔ)素對(duì)HepsⅡ、SMMC-7721等人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)有顯著的抑制作用。 2、藥物毒性： 經(jīng)過(guò)灌胃給藥途徑，初步摸索出消補(bǔ)素對(duì)小鼠的半數(shù)致死量（LD50）1.25g/㎏，明顯降低了林檎子內(nèi)酯提取物的毒性。 【推廣應(yīng)用前景】 消補(bǔ)素具有顯著的化毒消積、補(bǔ)益精氣、抗癌等作用，抗癌活性高、毒性低。由于癌癥發(fā)病率和死亡率均很高，所以消補(bǔ)素具有非常好的推廣應(yīng)用前景。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前部分研究工作；已申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利。

【項(xiàng)目來(lái)源】1、南京市科技局項(xiàng)目“酶親合超濾篩選圓滑番荔枝抗癌活性成分與產(chǎn)品開(kāi)發(fā)”，編號(hào)：220401091；2、江蘇省科技廳自然科學(xué)基金項(xiàng)目“抗腫瘤中藥有效物質(zhì)與作用機(jī)制研究”，編號(hào)：2002201；3、江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目“番荔枝植物抗癌化學(xué)成分的分離及抗腫瘤作用的研究”，編號(hào)BK97115；4、南京中醫(yī)藥大學(xué)風(fēng)險(xiǎn)基金資助項(xiàng)目“抗癌藥林酯素的研制”，編號(hào)CX200601。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專(zhuān)家鑒定，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)、國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。2003年獲江蘇省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)；2005年被江蘇省自然科學(xué)基金評(píng)議為優(yōu)等項(xiàng)目。 【類(lèi)    別】中藥新藥一類(lèi)和五類(lèi)兩種。 【劑    型】脂質(zhì)體注射劑。 【處方來(lái)源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)資探專(zhuān)家教授研究發(fā)明方。處方特色：創(chuàng)新性提出氣滯、血瘀、痰濕、熱毒、正虛均可生成“毒”而致癌的中醫(yī)理論，確立解毒化毒抗癌的治療大法，研制成新的靶向抗癌中藥制劑林酯素脂質(zhì)體注射劑，提高了藥物生物利用度，降低了藥物毒性，達(dá)到強(qiáng)抗癌活性物質(zhì)與先進(jìn)靶向制劑的完美結(jié)合。處方組成：林酯素A的組成成分（98%以上）為番荔枝內(nèi)酯單體AS；林酯素B的組成成分（90%以上）為番荔枝內(nèi)酯活性部位，其中主要單體成分（50%以上）為AD、AA、AE等幾種。 【功能主治】解毒化毒、抗癌。主治肝癌、乳腺癌、肺癌等。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1、抗癌活性 （1）林酯素A的組分AS的體內(nèi)抗肝癌活性：極小劑量AS每天腹腔注射一次，連用7天，即能顯著抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)(P<0.01)，其平均體內(nèi)抗癌活性是化療藥5-氟脲嘧啶（5-FU）的540倍，（2）林酯素B的主要組分AD、AA、AE的體內(nèi)抗肝癌活性：極小劑量即能顯著抑制小鼠腫瘤的生長(zhǎng)(P<0.01)，其平均體內(nèi)抗癌活性是化療藥5-氟脲嘧啶（5-FU）的449倍，（3）林酯素A和B組分有超過(guò)某些化療藥的強(qiáng)抗腫瘤活性，其抗癌作用機(jī)制可能與調(diào)控癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因表達(dá)、影響癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。 2、藥物毒性 藥物組分經(jīng)過(guò)灌胃給藥途徑，初步摸索出藥物組分對(duì)小鼠的半數(shù)致死量（LD50）為137.97mg/㎏。 【推廣應(yīng)用前景】 癌癥是危害人類(lèi)健康的殺手，據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年新增癌癥病人200多萬(wàn)人，死亡130多萬(wàn)人，目前全國(guó)癌癥病人總數(shù)約為450萬(wàn)人，形成了一個(gè)龐大的抗癌藥物市場(chǎng)。抗癌藥林酯素的研制，將會(huì)產(chǎn)生較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。番荔枝植物在我國(guó)資源豐富，番荔枝種子價(jià)格低廉，本項(xiàng)目將帶動(dòng)番荔枝相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，是一個(gè)造福于社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的非常有意義的項(xiàng)目。 【進(jìn)展情況】 已完成臨床前部分研究工作；已申請(qǐng)4項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利。將繼續(xù)按照“《藥品注冊(cè)管理辦法》“中藥、天然藥物注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求”中1類(lèi)和5類(lèi)新藥的技術(shù)要求，完善藥學(xué)藥劑學(xué)和藥效毒理學(xué)研究、申報(bào)臨床批件。