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一、項(xiàng)目簡(jiǎn)介 本項(xiàng)目以心腦血管診療數(shù)據(jù)為研究對(duì)象，以建立三級(jí)協(xié)同診療服務(wù)模式為目標(biāo)，圍繞心腦血管診療裝備網(wǎng)絡(luò)共享、多元異構(gòu)醫(yī)療信息智能提取、協(xié)同診療、國(guó)家級(jí)協(xié)同診療服務(wù)模式及評(píng)價(jià)體系四個(gè)科學(xué)問(wèn)題，在數(shù)據(jù)獲取與資源共享，知識(shí)提取與協(xié)同診療，三級(jí)診療服務(wù)模式三個(gè)層次上開(kāi)展裝備網(wǎng)絡(luò)協(xié)同共享、智能信息提取與知識(shí)發(fā)現(xiàn)、基于人工智能的心腦血管疾病智能診療、醫(yī)療服務(wù)體系及大數(shù)據(jù)安全關(guān)鍵技術(shù)研究和三

1 成果簡(jiǎn)介本項(xiàng)成果針對(duì)目前全球共同關(guān)心的腫瘤、傳染病、內(nèi)分泌等重大疾病快速檢測(cè)問(wèn)題，建立相關(guān)疾病診斷所需的高靈敏度化學(xué)發(fā)光免疫分析新方法，研制了一系列可用于臨床分析的化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑盒。 所建立的方法操作簡(jiǎn)單，線性范圍寬，成本低，可以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的樣品調(diào)查和篩選。本項(xiàng)成果包括基于磁顆粒的多種標(biāo)志物的快速聯(lián)合檢測(cè)技術(shù)，研制高通量、 快速臨床診斷試劑盒和全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的關(guān)鍵裝置。可以實(shí)現(xiàn)腫瘤、傳染病、內(nèi)分泌等系列化學(xué)發(fā)光免疫分析試劑的產(chǎn)業(yè)化。研究成果已部分應(yīng)用于臨床檢驗(yàn)。2 應(yīng)用說(shuō)明微板式磁化學(xué)發(fā)光酶免疫分析（ MMCLEIA）方法。以磁性微粒子為載體，采用磁性微粒子表面包被技術(shù)和免疫反應(yīng)的特點(diǎn)，以磁性酶免疫測(cè)量分析為模型，建立了微板式磁化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法。能夠較好地應(yīng)用于血清以及尿液中不同生物標(biāo)記物成分的分析。 用改良的戊二醛交聯(lián)法完成堿性磷酸酶（ ALP） 對(duì)抗體的標(biāo)記，所得酶結(jié)合物保持了單克隆抗體的免疫反應(yīng)性和酶的催化活性。 采用 4-甲氧基-4-（ 3"-磷酰氧基苯） -螺旋-（ 1， 2-二氧雜環(huán)丁烷-3， 2'-金剛烷（ AMPPD） -堿性磷酸酶（ ALP） 化學(xué)發(fā)光體系，并以異硫氰酸熒光素（ FITC） 和 ALP 分別標(biāo)記疾病標(biāo)記物的單克隆抗體。在溶液中形成 FITC 標(biāo)記抗體-抗原-ALP 標(biāo)記抗體的免疫夾心復(fù)合物后，引入偶聯(lián) FITC 抗體的微米級(jí)磁性微粒子作為反應(yīng)體系的分散固相，并最終形成雙夾心免疫復(fù)合物。在反復(fù)施加磁場(chǎng)的作用下，通過(guò)洗滌將沒(méi)有結(jié)合的游離蛋白與免疫復(fù)合物分離，實(shí)現(xiàn)對(duì)待測(cè)抗原的測(cè)定。 這一技術(shù)可以應(yīng)用于腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)。3 效益分析化學(xué)發(fā)光免疫分析由于其高靈敏度、快速、高通量等特點(diǎn)，可以應(yīng)用于生物樣品的快速檢測(cè)，在臨床檢測(cè)、環(huán)境分析以及食品安全分析等領(lǐng)域一直受到人們的重視。本研究成果及專利技術(shù)均從實(shí)際需要出發(fā)，不需要繁雜的樣品前處理，就可以更方便地檢測(cè)出人體或者環(huán)境生物樣品中相關(guān)物質(zhì)的含量，這種技術(shù)可以用于日常生產(chǎn)和生活中，對(duì)人類和動(dòng)物的身體健康、維持全球生態(tài)平衡等方面具有很大的意義。微板式磁性微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析新技術(shù)的開(kāi)發(fā)不僅為腫瘤、傳染病等重大疾病診斷與預(yù)防提供強(qiáng)有力的檢測(cè)工具，對(duì)于發(fā)展其他疾病診斷技術(shù)和環(huán)境雌激素類化合物的檢測(cè)也將起到重要作用。因此化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)的發(fā)展拓寬了免疫分析的應(yīng)用領(lǐng)域，具有廣闊的市場(chǎng)前景和非常可觀的經(jīng)濟(jì)效益。4 合作方式技術(shù)轉(zhuǎn)讓或合作開(kāi)發(fā)， 商談。5 所屬行業(yè)領(lǐng)域醫(yī)療衛(wèi)生。

膜蛋白生物標(biāo)志物的超高靈敏度、高通量、多目標(biāo)及操作簡(jiǎn)便的常壓敞開(kāi)式質(zhì)譜（AMS）免疫分析新方法。該方法可實(shí)現(xiàn)微升級(jí)體液中或幾十個(gè)細(xì)胞表面的疾病蛋白標(biāo)志物的原位檢測(cè)，檢測(cè)靈敏度達(dá)zeptomole（zmol）水平。實(shí)現(xiàn)了血清樣品中CA125等生物標(biāo)志物的檢測(cè)，有望用于卵巢癌和乳腺癌的早期診斷。該平臺(tái)還可實(shí)現(xiàn)低至25個(gè)細(xì)胞水平的OVCAR-3和MCF-7細(xì)胞表面的重要三種生物標(biāo)志物（CA125、CEA和EpCAM）的同時(shí)、原位表達(dá)差異測(cè)定，顯示了超高的靈敏度和多目標(biāo)同時(shí)檢測(cè)能力，且具有普適性和可拓展性。

1）成果主要功能及用途：用于治療二氫睪酮活性過(guò)高所致疾病，如前列腺肥大、男性脂溢性脫發(fā)、痤瘡等。 2）主要技術(shù)性能指標(biāo)：本藥物是從一味中藥中提取的一類化合物，能夠有效抑制5α-還原酶和二氫睪酮受體，從而減少二氫睪酮的生成量以及二氫睪酮與受體的結(jié)合。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：和從大鼠前列腺中提取的5α-還原酶及二氫睪酮受體一起孵育一段時(shí)間后，測(cè)定5α-還原酶和二氫睪酮受體的活性，結(jié)果對(duì)5α-還原酶的抑制率為80%以上，對(duì)二氫睪酮受體的抑制為60%-99.8%。 對(duì)大鼠前列腺肥大的治療作用：取36只大鼠隨機(jī)分為4組，每組9只，分別為模型組、治療組、陰性對(duì)照組和正常組。將前3組27只動(dòng)物全部去勢(shì)，正常組不作處理。等傷口愈合后，模型組給予丙酸睪丸酮，肌肉注射；治療組同時(shí)以同樣的方法給予等劑量的丙酸睪丸酮，并給予該提取物口服治療；陰性對(duì)照組和正常組不作處理。兩周后將全部動(dòng)物稱取體重，處死后摘取前列腺稱重。計(jì)算各組動(dòng)物的前列腺重量與體重之比。 模型組        206.57±57.92（mg前列腺重/g體重）； 治療組        148.61±52.91（mg前列腺重/g體重）； 陰性對(duì)照組    22.31±11.49（mg前列腺重/g體重）； 正常組        199.64±22.24（mg前列腺重/g體重）。 以上結(jié)果表明，該提取物能有效抑制5α-還原酶和二氫睪酮受體的活性，并對(duì)大鼠的前列腺肥大有治療作用。 3）經(jīng)濟(jì)效益及市場(chǎng)前景預(yù)測(cè)。目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有提取自單味中藥的，明確抑制5α-還原酶和二氫睪酮受體的，化學(xué)性質(zhì)清楚的，治療前列腺肥大的藥物。

【發(fā) 明 人】范欣生;許惠琴;唐于平;顧鵬程【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種防治呼吸系統(tǒng)疾病的中藥復(fù)方及其提取部位的制法和用途。   【摘要】防治呼吸系統(tǒng)疾病的中藥復(fù)方及其提取部位的制法和用途，由下列原藥按生藥重量份配比而成:甘草4-40份，麻黃6-60份，苦杏仁10-100份，半夏10-100份，生石膏20-200份，細(xì)茶10-100份，五味子6-60份。且制備工藝簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、成本低。用本發(fā)明提供的中藥復(fù)方部位，進(jìn)行了相關(guān)的藥理實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，本發(fā)明提供的中藥復(fù)方揮發(fā)油部位具有明顯延長(zhǎng)減輕氣道炎細(xì)胞浸潤(rùn)、降低炎癥因子水平、改善肺病理改變、延長(zhǎng)哮喘潛伏期、改善呼吸功能等抗炎、平喘、調(diào)整免疫功能的療效。  

如何有效治療缺血性心腦血管疾病是目前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重大醫(yī)學(xué)難題，現(xiàn)有醫(yī)療手段往往只起到延緩病程的作用，例如現(xiàn)有針對(duì)腦梗死 (cerebral infarction, CI，又稱缺血性腦卒中)的治療方法大部分是疏通血管，但對(duì)于超過(guò)超早期溶栓治療時(shí)間窗(<3h)的大多數(shù)患者，梗死區(qū)域的血管問(wèn)題難以有效解決，因此修復(fù)梗死病灶的難度很大，臨床治療效果甚微。項(xiàng)目立題的創(chuàng)新性即在于：繞開(kāi)疏通病變血管的傳統(tǒng)治療模式，將自組裝納米技術(shù)與治療性血管新生相結(jié)合，制備治療性血管新生納米生物材料。著眼于在病變的缺血組織中促進(jìn)血管新生和成熟，從而達(dá)到改善缺血性組織器官的血供，最終實(shí)現(xiàn)修復(fù)缺血組織器官功能的治療目的。本課題研發(fā)思路，目前國(guó)內(nèi)外尚屬空白。 本項(xiàng)目的優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)治療性血管新生納米生物材料的干預(yù)，在缺血組織器官局部范圍內(nèi)建立促血管新生和新生血管成熟的局部誘導(dǎo)體系，一方面避免了傳統(tǒng)治療性血管新生中血管新生因子在體內(nèi)的半衰期短，基因轉(zhuǎn)染效率低下等弊端，顯著提升治療效果；另一方面治療性血管新生納米生物材料針對(duì)的是缺血性組織器官的局部干預(yù)，避免了刺激其他組織、器官的病理性血管形成，如促進(jìn)血管損傷后動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生，甚至腫瘤的發(fā)生, 從而提高治療性血管新生的安全性。

醫(yī)生重建肝臟三維結(jié)構(gòu)時(shí)間：1-2小時(shí) ，效率低 無(wú)法自動(dòng)計(jì)算肝體積和自動(dòng)分段 無(wú)法滿足臨床需求。 一、項(xiàng)目進(jìn)展 創(chuàng)意計(jì)劃階段 二、負(fù)責(zé)人及成員 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 入學(xué)/畢業(yè)時(shí)間 劉凱 計(jì)算機(jī)與電子信息學(xué)院/電子信息 2020.9/2024.6 胡思蓉 國(guó)際學(xué)院/金融數(shù)學(xué) 2019.9/2023.6 黃康平 計(jì)算機(jī)與電子信息學(xué)院/電子信息 2021.9/2025.6 三、指導(dǎo)教師 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 職務(wù)/職稱 研究方向 張學(xué)軍 計(jì)算機(jī)與電子信息學(xué)院 教授 圖像識(shí)別 四、項(xiàng)目簡(jiǎn)介 醫(yī)生重建肝臟三維結(jié)構(gòu)時(shí)間：1-2小時(shí) ，效率低 無(wú)法自動(dòng)計(jì)算肝體積和自動(dòng)分段 無(wú)法滿足臨床需求。團(tuán)隊(duì)提出了肝臟診斷醫(yī)療輔助云平臺(tái)新方案。我們有四大核心技術(shù)，第一是首創(chuàng)TPS與FFT結(jié)合進(jìn)行肝臟硬度檢測(cè)，肝臟采用cine-tagging網(wǎng)格標(biāo)簽，空域與頻域相結(jié)合；第二是基于醫(yī)學(xué)圖像的多模態(tài)、多特征量的肝臟疾病檢測(cè)方案，多模態(tài)、多特征量融合，有效提高檢測(cè)準(zhǔn)確率，腫瘤檢測(cè)識(shí)別率行業(yè)領(lǐng)先高達(dá)97% ；第三是FPGA+邊緣計(jì)算賦能CT數(shù)據(jù)腹部器官三維重建，建模時(shí)間從1-2小時(shí)降為1-2分鐘；第四是首創(chuàng) 邊緣差分檢測(cè)算法，解決了纖維化肝臟難以快速精確建模的世界難題，建模精度世界領(lǐng)先。目前有發(fā)明專利 9項(xiàng)，國(guó)際發(fā)明專利1項(xiàng)，軟著12項(xiàng)。我們與美國(guó)南加大、日本岐阜大學(xué)、德國(guó)布萊梅大學(xué)肝臟診斷領(lǐng)域國(guó)際知名專家就肝臟纖維化建模、CT數(shù)據(jù)肝臟器官分割等課題展開(kāi)合作研究。2021年CSIG圖像圖形中國(guó)行 團(tuán)隊(duì)成員劉凱、曹欣燃與指導(dǎo)老師張學(xué)軍教授同中國(guó)科學(xué)院蔣田仔、電子科技大學(xué)教授陳華富、吉林大學(xué)教授王世剛、南開(kāi)大學(xué)教授程明明就“精準(zhǔn)目標(biāo)分割與識(shí)別”主題進(jìn)行交流討論。美國(guó)南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院腹部影像科放射學(xué)主任Vinay Duddalwar對(duì)本項(xiàng)目進(jìn)行肯定和推薦。我們的肝臟紋理分析方法被RSNA北美放射學(xué)會(huì)評(píng)為“最佳肝硬化成像工具”。我們與6家國(guó)內(nèi)外頂尖醫(yī)療院校進(jìn)行產(chǎn)學(xué)研合作研究。

項(xiàng)目簡(jiǎn)介 目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。圖1.T化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)   本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見(jiàn)圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見(jiàn)表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見(jiàn)圖2）。  應(yīng)用范圍 流行病學(xué)結(jié)果表明，中國(guó)有大約3000萬(wàn)哮喘病人。其中，兒童哮喘發(fā)病率約1.5%，成人發(fā)病率約1.24%。由于哮喘發(fā)病率不斷地增高，預(yù)計(jì)在未來(lái)15-20年內(nèi)患者總?cè)藬?shù)將增至4億人。T化合物可以有效治療哮喘病人氣道高反應(yīng)癥狀、副作用小，具有良好的藥物開(kāi)發(fā)前景，我國(guó)每年有超過(guò)3000萬(wàn)人出現(xiàn)哮喘發(fā)病，假設(shè)僅僅5%的病人（150萬(wàn)）接受5000元的抗哮喘治療，則年銷售額可望達(dá)到75億元。 表1 ＊P<0.05 vs 正常對(duì)照組   ＃ P<0.05 vs 模型組項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前階段。化合物合成路線合理，產(chǎn)率高。適合產(chǎn)業(yè)化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺除了能通過(guò)抑制CD38酶活性，擴(kuò)張氣管平滑肌對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病之外，還具有抗炎、抗氧化作用，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。   圖2.各組小鼠肺組織病理切片HE染色圖左上，正常對(duì)照組；中上，模型組；右上，陽(yáng)性藥1激素組；左下，陽(yáng)性藥2美普清組；中下，H化合物組；右下，T化合物組知識(shí)產(chǎn)權(quán) 已經(jīng)獲得發(fā)明專利授權(quán)。合作方式 技術(shù)轉(zhuǎn)讓。

目前臨床上抗哮喘用藥主要包括糖皮質(zhì)激素類藥物與β2受體激動(dòng)劑（例如鹽酸丙卡特羅（美普清）），但這兩類藥物存在較大的副作用。糖皮質(zhì)激素類藥物可引起水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂；減弱機(jī)體抵抗力，阻礙組織修復(fù)，延緩組織愈合；抑制兒童生長(zhǎng)發(fā)育。β2受體激動(dòng)劑可引起心律失常、肌肉震顫、水鹽代謝紊亂。臨床急需療效確切、副作用小的新藥。 氣道高反應(yīng)性是指氣管、支氣管本身對(duì)各種刺激，包括特異性抗原刺激和非特異性刺激，如物理、化學(xué)刺激，呈現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)，是支氣管哮喘病人區(qū)別于正常人的重要特征。CD38分子表達(dá)與分布在氣道平滑肌等。通過(guò)CD38分子的酶催化作用生成的環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine diphosphate ribose, cADPR)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮。氣道平滑肌的收縮能力主要依靠于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，CD38分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度進(jìn)而影響氣道平滑肌的收縮，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起到非常重要的作用。 本項(xiàng)目重點(diǎn)研究了兩種小分子CD38抑制劑，其中一種化合物即5-(3-苯基丙酰氨基)-N-(4-乙氧羰基苯基)-1H-3-吲哚甲酰胺（T化合物分子式見(jiàn)圖1）治療能夠減輕臭氧攻擊所造成氣道與肺泡病理改變，炎癥反應(yīng)、氧化損傷及氣道高反應(yīng)，且無(wú)明顯血液毒性與全身性毒副作用。該化合物作為CD38酶抑制劑，可通過(guò)抑制Ca2+釋放舒張氣管平滑肌，對(duì)癥治療氣道高反應(yīng)性疾病；我們利用臭氧制作小鼠氣道高反應(yīng)模型，同時(shí)給予該化合物的乳化劑灌胃治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該化合物治療的小鼠氣道阻力明顯降低（見(jiàn)表1）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性明顯增加、肺病變程度減輕（見(jiàn)圖2）。