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【項目來源】江蘇省中醫藥局項目“正脾片治療糖尿病胃腸并發癥的研究”，編號：9916。 【成果鑒定】經江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國內領先水平。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】顆粒劑。 【處方來源】南京中醫藥大學中醫資深專家結合了近年對糖尿病胃腸并發癥機理現代研究的成果，以及在對糖尿病胃腸并發癥辨證論治的基礎上，通過對多例糖尿病胃腸病患者的臨床治療經驗總結研制而成。 【功能主治】補脾益腎，化瘀利濕。主治Ⅱ型糖尿病胃腸并發癥。 【主要技術指標】 1．臨床研究：正脾顆粒不僅明顯改善糖尿病胃腸并發癥出現的各種癥狀，尤其是腹瀉、便秘、上腹部不適及食欲減退等方面具有明顯的臨床療效，同時可以降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖，改善多食、多飲、多尿等糖尿病癥狀，其總有效率為83.4%，療效和聯合使用參芪降糖顆粒及嗎丁啉相當，在某些癥狀上優于對照組療效。 2．藥效學研究：對于糖尿病胃腸并發癥大鼠，該制劑（1）能明顯降低血糖；（2）降低甘油三脂和膽固醇；（3）能改善胃腸道功能，促進血清胃泌素及胃動素的分泌；（4）能提高血清胰島素的水平，并對胰島細胞具有一定的保護作用；（5）可降低在不同切變率下的全血粘度；（6）可影響血清內皮素、一氧化氮壞死因子的水平。 3．小鼠LD50的測定及最大給藥量（MTD）測定：該制劑的毒性甚小，口服安全，為治療糖尿病胃腸并發癥較理想的中藥制劑。 【推廣應用前景】糖尿病的胃腸并發癥目前尚無特異性防治方法，多用胰島素等降糖藥物控制原發病，胃動力藥如嗎丁啉等癥治療，雖取得一定效果，但由于其副作用大，如造成繼發性低血糖等而難以推廣應用。治療糖尿病并發胃腸道病變有關的藥物研究甚少，更未見有中成藥。本項目為臨床治療糖尿病提供一種特色藥物——在治療糖尿病原發病的同時，又兼顧胃腸并發癥的治療。中藥正脾顆粒結合了降糖藥物和胃腸道藥物雙重藥效，而且使用安全，具有較好的實用性、創新性及科學性。 【進展情況】已完成臨床前主要研究工作。

XM-503B-1胰脾十二指腸病變模型 ? XM-503B-1胰脾十二指腸病變模型顯示胰臟癌、膽囊結石、脾臟破裂、十二指腸球部潰瘍。 尺寸：自然大，22×20×14cm 材質：PVC材料

XM-503C肝、膽、胰、脾、十二指腸解剖模型 ? XM-503C肝、膽、胰、脾、十二指腸解剖模型顯示肝的外形及固有韌帶（包括肝冠狀韌帶、鐮狀韌帶左右三角韌帶以及肝圓韌帶）、肝的左葉、右葉、方葉、尾葉及肝門處諸結構（右前方的左、右肝管和肝管、 左前方的肝固有動脈和左右支、與其后方門靜脈的位置關系）顯示下腔靜脈末端、膽囊、膽囊體、膽囊頸、膽囊管并與肝總管合成膽總管，胰的形態、結構（胰頭、胰體、胰尾、胰大、小管），十二指腸下部、降部、下部、升部及十二脂腸乳頭，門靜脈、膽總管、肝固有動脈及總管與胰腺大管匯集開口于十二指腸乳頭等結構。 尺寸：自然大，25×13×26cm 材質：PVC材料

XM-503F肝、膽、胰、脾、胃、十二指腸模型 ? XM-503F肝、膽、胰、脾、胃、十二指腸模型可拆分為6部件，顯示部分肝臟，完整的胰、脾臟、膽、下腔靜脈、腹主動脈和完整的胃解剖，其中，胃部做了胃淺表肌肉、血管及胃結構設計， 肝膽部分可互換，展示了膽囊的結構，十二指腸部分采用打開設計，展示了十二指腸內部結構。 尺寸：自然大，18×16×31cm 材質：PVC材料

2020年4月29日，《自然》雜志在線發表了清華大學醫學院、免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學胡霽課題組、清華大學麥戈文腦科學研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調控體液免疫應答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通過小鼠模型，該研究發現了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經元到脾內的神經通路——這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應答，并可通過響應軀體行為刺激對免疫應答進行不同調控。據作者介紹，這是迄今發現的第一條解剖學明確、由神經信號傳遞而非內分泌激素介導的、中樞神經對適應性免疫應答進行調控的通路，它的發現為神經免疫學研究拓展出了一個新方向。“勤動”與增強免疫的中樞神經核團與環路首先，研究者開發了一種新型去除小鼠脾神經的手術，發現這種小鼠在疫苗接種后所能產生的漿細胞（抗體分泌細胞）數量有明顯缺陷，暗示了脾神經沖動信號對B細胞應答有促進作用。通過藥理學、遺傳學實驗，他們繼而發現B細胞表達乙酰膽堿9受體對脾神經的這個促進作用不可或缺。通過體內細胞剔除實驗，研究者發現在腎上腺素能的脾神經和需要感知乙酰膽堿的B細胞之間，最可能起到了“換元”作用的，是新近發現的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細胞。進一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發現脾神經與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個區域的功能與應激、恐懼反應緊密相關，而兩處共有的一類神經元是表達CRH（促腎上腺皮質激素釋放激素）的神經元。CRH神經元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經元，其激活可導致腎上腺大量釋放糖皮質激素，調整機體應激，抑制免疫系統活動。這個已知抑制免疫的內分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強的現象。但會不會CRH神經元還可以直接操控脾神經，通過神經通路傳導免疫增強的信號來促進漿細胞的產生呢？為檢驗這一假說，研究者通過光遺傳學實驗，發現刺激CeA/PVN的CRH神經元后幾秒鐘之內就會記錄到脾神經的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。進而，作者通過CRH神經元剔除、DREADD化學遺傳學抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經元活性對應調控了脾內B細胞應答產生漿細胞的過程。圖1 光遺傳學實驗證明CeA/PVN CRH 神經元與脾神經的連接自主神經活動可以受外界環境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經軸從而增強免疫應答呢？作者通過監測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經元活動發現，一個他們新開發的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2和視頻）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。自主神經活動可以受外界環境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經軸從而增強免疫應答呢？作者通過監測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經元活動發現，一個他們新開發的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。圖2 孤立高臺站立模式圖更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強抗體應答的效果，依賴于CRH神經元、依賴于脾神經、并且需要B細胞表達的乙酰膽堿受體。雖然高臺站立可以看作是一種應激范式，但并非所有導致應激狀態的行為都能增強免疫。作者測試了神經生物學研究中常用的捆綁模型，發現這一范式更強烈而持久激活PVN的CRH神經元，但抑制 CeA 的 CRH 神經元，致使機體持續產生高水平的糖皮質激素，對免疫應答產生了抑制作用。至此，研究者在這項研究里鑒定、證明了一條對適應性免疫具有增強功能的腦-脾神經軸，揭示了CRH神經元的雙重免疫調節功能——經典已知的垂體-腎上腺神經內分泌免疫抑制作用和新發現的經神經環路直接作用于脾的免疫增強作用。神經免疫學方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經為靶器官，研究組織固有的小膠質細胞和招募而至的免疫細胞在系統穩態與病變中的作用；研究中樞及外周神經與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）里固有免疫細胞（巨噬細胞、ILC等）的信號交互與功能互調等。剛剛發表的這一新工作，使研究者認識到淋巴細胞介導的適應性免疫應答也可以受到中樞-外周神經環路的直接調控，以及通過軀體行為正向調節免疫應答的一個生物學基礎。針對最后一點，祁海特別指出，鍛煉身體（軀體運動）可以增強“免疫力”，這個幾乎所有人或多或少都接受的常識性結論，其背后的科學依據其實遠不清楚。他認為，他們發現的腦-脾軸可能為此提供了一個環路方面的解釋。我們適度鍛煉，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。相反，頻繁馬拉松跑后人們易于感冒，可能是過度應激導致的免疫抑制超越了免疫增強效果。祁海猜測，未來通過神經免疫學的進一步研究，應該可能在特定神經元、神經環路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統的影響，從而幫助我們為加強“免疫力”而正確選擇鍛煉或其他增進健康的方式提供更明確的科學依據。這也是題圖“勤動”所表達的愿景。清華-北大生命科學聯合中心2013級博士生張旭、清華生命學院2016級博士生雷博、上海科技大學2015級博士生袁媛、清華PTN項目2016級博士生張厲為本文的共同第一作者。該得到科技部和國家自然科學基金委科研基金的支持。祁海課題組還得到北京市科委、清華-北大生命科學聯合中心、清華大學免疫學研究所、北京生物結構前沿研究中心、北京市慢性病免疫學研究重點實驗室的支持。鐘毅課題組得到清華麥戈文腦科學研究所的支持。另外，中國科學院武漢數學物理研究所徐福強課題組、清華大學藥學院廖學斌課題組、首都醫科大學孫文智課題組為本研究的順利開展和完成作出了重要貢獻。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

XM-503B胰、十二指腸和脾模型 ? XM-503B胰、十二指腸和脾模型顯示胰的形態結構（胰頭、胰體、胰尾、胰管、副胰管），十二指腸下部、降部、升部及十二脂腸乳頭、脾臟、腹腔干、肝門靜脈等血管，共有5個部位數字指示標志及對應文字說明。 尺寸：10×20×5.5cm 材質：PVC材料

XM-503B胰、十二指腸和脾模型 ? XM-503B胰、十二指腸和脾模型顯示胰的形態結構（胰頭、胰體、胰尾、胰管、副胰管），十二指腸下部、降部、升部及十二脂腸乳頭、脾臟、腹腔干、肝門靜脈等血管，共有5個部位數字指示標志及對應文字說明。 尺寸：10×20×5.5cm 材質：PVC材料

XM-503C肝、膽、胰、脾、十二指腸解剖模型 ? XM-503C肝、膽、胰、脾、十二指腸解剖模型顯示肝的外形及固有韌帶（包括肝冠狀韌帶、鐮狀韌帶左右三角韌帶以及肝圓韌帶）、肝的左葉、右葉、方葉、尾葉及肝門處諸結構（右前方的左、右肝管和肝管、 左前方的肝固有動脈和左右支、與其后方門靜脈的位置關系）顯示下腔靜脈末端、膽囊、膽囊體、膽囊頸、膽囊管并與肝總管合成膽總管，胰的形態、結構（胰頭、胰體、胰尾、胰大、小管），十二指腸下部、降部、下部、升部及十二脂腸乳頭，門靜脈、膽總管、肝固有動脈及總管與胰腺大管匯集開口于十二指腸乳頭等結構。 尺寸：自然大，25×13×26cm 材質：PVC材料

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