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本項目結(jié)合目前先進的生物技術(shù)、面膜和抗菌醫(yī)用敷料生產(chǎn)技術(shù)培育兩類高附加值新型生物技術(shù)產(chǎn)品：生物纖維面膜和抗菌性生物醫(yī)用敷料。 目標產(chǎn)品生物纖維面膜，基料采用了微生物合成納米纖維素材料，是100%的純天然材料，材質(zhì)均勻細致，韌性、持水性強，與皮膚相容性、服貼性佳，是生產(chǎn)面膜的理想基料。采用新型清潔發(fā)酵生產(chǎn)工藝和后處理技術(shù)，大批量提供優(yōu)質(zhì)生物纖維面膜原料，獨立研發(fā)，推出保濕、美白兩大類生物纖維面膜。 目標產(chǎn)品抗菌促愈醫(yī)用生物敷料，是在細菌纖維素基體中均勻植入納米銀粒子后，通

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)資環(huán)學(xué)院沈其榮教授團隊以木霉菌為研究材料，通過生態(tài)遺傳學(xué)方法，解析了一類表面活性小分子蛋白Hydrophobin（HFB）參與真菌分生孢子傳播，進而影響其環(huán)境適應(yīng)性與物種分化的分子機制， 真菌進化生物學(xué)由于化石證據(jù)的缺乏、群體間生活史迥異以及同時具有無性和有性生殖現(xiàn)象等問題而發(fā)展相對緩慢；另一方面，也正是因為這些獨有的特性，真菌具有高度生態(tài)可塑性，因而可作為進化生物學(xué)研究的極佳對象。高等絲狀真菌通過在分生孢子表面“涂”上一層由表面活性小分子蛋白HFB組成的“疏水涂層”而實現(xiàn)孢子的風(fēng)媒傳播等功能。研究人員針對姐妹種木霉T. harzianum(Th)和T. guizhouense(Tg)的高表達hfb基因（hfb4和hfb10）構(gòu)建了基因敲除突變體庫，并分別對突變體進行了風(fēng)媒和水媒的傳播模擬試驗，發(fā)現(xiàn)不同菌種有各自偏好的傳播方式。研究人員對突變子進行抗逆性、生長和繁殖能力測試，發(fā)現(xiàn)HFB4的移除不僅顯著影響真菌的生態(tài)適應(yīng)性（Fitness），且同一HFB對真菌適應(yīng)性的貢獻力即便在遺傳背景相近的菌株間也差異顯著。基于此，研究人員分別對兩個種群的hfb4（及hfb10）進行了自然選擇壓力計算，發(fā)現(xiàn)來自Th的hfb4受到強正向選擇壓力驅(qū)使。結(jié)合其生理生態(tài)習(xí)性（圖1），研究人員猜測，Tg可能起源于水生環(huán)境，其孢子為脫離親代生境，需要通過風(fēng)媒傳播至別處，且在高空中傳播要求其孢子可以耐低溫和UV照射，Tg具有上述特征；而Th則更偏向于利用雨水或昆蟲進行傳播，其確切的傳播偏好有待進一步研究。在整個進化歷程中，hfb4對菌株生態(tài)適應(yīng)性的凈貢獻率是物種多個指標或特性進化權(quán)衡（compromise）的結(jié)果，例如hfb4的存在可提高Tg孢子的風(fēng)媒傳播能力，但卻會相應(yīng)“犧牲”掉一些耐低溫特性。 在本研究中，研究人員結(jié)合人工智能（AI）技術(shù)開發(fā)了一套可高通量監(jiān)測絲狀真菌生長和繁殖能力的技術(shù)集合——REPAINT。REPAINT技術(shù)不僅擴充了真菌環(huán)境適應(yīng)性評價體系的指標內(nèi)容，使基于純培養(yǎng)方式的數(shù)據(jù)采集實現(xiàn)高通量智能化和標準化，而且允許針對不同真菌類群實行定制化調(diào)整。

近日，我室王強課題組與軍科院放射醫(yī)學(xué)研究所舒文杰合作在Nature Genetics雜志上發(fā)表了題為“Embryonic defects induced by maternal obesity in mice derive from Stella insufficiency in oocytes”的研究論文，發(fā)現(xiàn)了卵母細胞中Stella蛋白在介導(dǎo)母源肥胖對胚胎表型影響過程中的分子途徑。 肥胖是全球重要的健康問題。人群中女性肥胖與早期妊娠失敗以及出生缺陷等密切相關(guān)，但母親肥胖是如何影響胚胎發(fā)育和子代健康的分子機制尚缺乏足夠的認識。課題組首先利用高脂飼養(yǎng)（HFD）的雌性肥胖小鼠模型，證實母源肥胖導(dǎo)致了胚胎發(fā)育遲緩與阻滯；并通過組學(xué)比較分析了正常和肥胖小鼠卵母細胞中蛋白表達差異，發(fā)現(xiàn)HFD小鼠卵子中Stella蛋白含量顯著減少。在此基礎(chǔ)上，進一步揭示了HFD合子表觀不對稱性的建立出現(xiàn)了異常，表現(xiàn)為母源5mC水平下降及DNA損傷增加。在HFD小鼠卵母細胞中過表達Stella不僅能夠部分阻斷受精卵中的DNA甲基化異常，而且還改善了母源肥胖相關(guān)的胚胎發(fā)育缺陷。本研究對于揭示母源營養(yǎng)影響早期胚胎及后代發(fā)育的分子機制提供了新的基礎(chǔ)理論，具有重要的科學(xué)意義和潛在的應(yīng)用價值。 南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國家重點實驗室博士生韓龍森和李玲，以及軍科院博士生任超為共同第一作者。本研究工作得到了南京醫(yī)科大學(xué)沙家豪教授和郭雪江教授的大力支持。該課題得到了國家973計劃、國家重點研發(fā)項目以及國家自然科學(xué)基金項目的資助。

研究人員運用生物信息學(xué)分析疊加肝癌隊列標本驗證證實CACYBP在肝癌組織中高表達，且高表達CACYBP的肝癌病人總生存時間及無疾病進展時間更短，預(yù)后更差；而通過體外細胞實驗及小鼠模型發(fā)現(xiàn)缺失CACYBP的肝癌細胞株在體內(nèi)和體外的生長增殖能力顯著減弱。為了研究CACYBP調(diào)控肝癌生長的分子機制，研究人員利用串聯(lián)親和純化連用質(zhì)譜技術(shù)，首次鑒定出環(huán)指蛋白41（RNF41）與CACYBP相互作用，并通過泛素化實驗及放線菌酮追蹤檢測證實RNF41為CACYBP上游特異的E3泛素連接酶，在肝癌細胞中促進CACYBP的降解，且兩者在肝癌組織中的表達呈顯著負相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CACYBP促進Ser10磷酸化使P27Kip1存留在胞漿中，從而加速細胞周期，促進肝癌細胞生長增殖，而RNF41對這一過程具有抑制作用。       該研究結(jié)合生物信息學(xué)分析、肝癌隊列標本、細胞功能及分子機制驗證，一方面揭示了CACYBP促進肝癌生長增殖的上下游分子機制，另一方面為開發(fā)新型肝癌診療靶點提供了理論依據(jù)。

揭示了轉(zhuǎn)錄因子Sox2同時結(jié)合DNA和RNA并協(xié)同調(diào)控體細胞重編程的新機制，著重強調(diào)了在體細胞重編程過程中Sox2與RNA的直接相互作用的功能。?通過PAR-CLIP和RNA SELEX確認了Sox2與RNA直接相互作用，進一步的測序分析發(fā)現(xiàn)Sox2偏好性結(jié)合一個CCCY核心基序和一個CGCG的二級基序。隨后，研究人員利用EMSA和RNA免疫沉淀（RNA-immunoprecipitation assay）等手段確定了Sox2的RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBM），該結(jié)構(gòu)域具有優(yōu)先結(jié)合富含GC的RNA序列的特征。另外，通過RNA fishing實驗和競爭性結(jié)合實驗等的進一步分析，發(fā)現(xiàn)在DNA和RNA共同存在的情況下，Sox2使用其HMG結(jié)構(gòu)域結(jié)合同源DNA序列，并同時利用RBM結(jié)構(gòu)域在體外介導(dǎo)三元RNA/Sox2/DNA復(fù)合物的形成。除此之外，通過比較Oct4、Klf4、c-Myc (OKM)“雞尾酒”以及不同Sox2突變體誘導(dǎo)下iPSC生成的效率發(fā)現(xiàn)，刪除Sox2 的RBM結(jié)構(gòu)域會影響iPSC的生成，并且顯著地改變了體細胞重編程過程中的選擇性剪接事件。       該研究加深了人們對Sox2蛋白調(diào)控多能性重編程機制的理解，進一步闡明了DRBPs對RNA代謝的調(diào)控機制。

 通過解析蛋白脫底物及其與配體、DNA等一系列晶體結(jié)構(gòu)（圖a-c），該研究揭示了MsmUdgX獨特的催化過程。研究發(fā)現(xiàn)，MsmUdgX首先對含U底物的 DNA發(fā)生尿嘧啶切除作用，然后其第109位的組氨酸與單鏈DNA底物AP位點的糖環(huán)形成一個共價鍵，因此可以耐受變性劑的作用；同時也由于酶無法再生，從而失去其固有的尿嘧啶酶切活性。該研究共解析了五套 MsmUdgX 的晶體結(jié)構(gòu)，各自代表其催化途徑中不同階段酶所處的狀態(tài)，提出了如圖e所示的催化路徑模型，可能經(jīng)歷一個稱為“oxacarbenium”的中間體。該機制不但合理解釋了MsmUdgX酶獨特的生化性質(zhì)，而且發(fā)現(xiàn)酶在反應(yīng)中通過一種“自殺”的方式抑制其自身活性，在已知的UDG酶中尚屬首例。此外，由于MsmUdgX只存在于細菌中，研究者的MsmUdgX-DNA共價復(fù)合物的結(jié)構(gòu)可能為新型抗菌藥物的設(shè)計提供新思路，具有潛在的應(yīng)用前景。

團隊對12例多灶肝癌患者的45個腫瘤樣本及對應(yīng)癌旁正常組織進行了全基因組測序、全外顯子測序及RNA測序。研究發(fā)現(xiàn)同一患者的大癌灶和小癌灶的基因組特征存在極大的相似性，包括相同的HBV-DNA整合位點，相似的染色體結(jié)構(gòu)變異、突變特征及拷貝數(shù)變化情況，提示12例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶屬于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。該團隊進一步分析45個癌灶的免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)同一患者中，與大癌灶相比，小癌灶具有更多的免疫細胞浸潤，免疫活性刺激因子以及預(yù)測PD-1抗體治療療效的干擾素相關(guān)特征在小癌灶中表達上調(diào)。免疫相關(guān)通路在小癌灶中富集，而增殖及血管生成相關(guān)通路在大癌灶中更富集。此外，大部分小癌灶呈現(xiàn)sia分型中的“免疫反應(yīng)亞型”。這些結(jié)果表明，同一肝癌患者的小癌灶比大癌灶具有更活躍的免疫狀態(tài)。     為進一步探討不同大小的癌灶對PD-1抗體治療是否具有不同的治療響應(yīng)，該團隊對8例接受PD-1抗體治療的多灶肝癌患者全部癌灶的免疫治療應(yīng)答情況進行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中5例多灶肝癌患者的大癌灶和小癌灶對PD-1抗體治療存在混合反應(yīng)，均體現(xiàn)為小癌灶具有更好的免疫治療療效——PD-1抗體治療后，小癌灶平均縮小46.3%，而同一病例的大癌灶平均增加14.9%。

利用A-to-I RNA編輯作為miRNA反義鏈表達的有利證據(jù)。通過靶向RNA測序技術(shù)，宋玉龍和李麗詩等利用A-to-I RNA編輯推導(dǎo)鏈表達的方向，揭示了miRNA基因座反義RNA的廣泛表達和編輯現(xiàn)象。宋玉龍和李麗詩等發(fā)現(xiàn)miRNA和其反義RNA形成了一個相互調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)：miRNA可以下調(diào)其反義RNA的表達水平；反義RNA在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控miRNA的表達和加工。此外，A-to-I RNA編輯可以穩(wěn)定反義RNA的結(jié)構(gòu)，避免其被配對的miRNA所降解。這一研究揭示了前人所未知的miRNA反義鏈編輯現(xiàn)象的廣泛性，為RNA編輯的研究開辟了新的研究方向。