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廣譜腫瘤分子靶向放射性新藥—18F標記黃連素衍生物的開發與轉化
臨床腫瘤的診斷和分期依賴于影像學，核醫學2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正電子發射計算機斷層掃描/計算機體層掃描(Positron Emission Computed Tomography / Computed Tomography, PET/CT)技術在腫瘤的診斷及分期（尋找惡性腫瘤原發灶及同步探測轉移灶），探測未知原發腫瘤的原發灶，探測腫瘤復發、鑒別腫瘤殘留與治療后瘢痕或壞死組織，監測治療，幫助制定放療計劃等方面較傳統的影像學方法如：CT、MIR、超聲等均已顯示出獨特的優越性。然而，18F-FDG不具有腫瘤特異性。炎癥、感染性疾病如活動性肺結核、隱球菌性肉芽腫、肺膿腫、結節病等也可出現18F-FDG高攝取，導致假陽性結果；同時，許多分化良好的低級別腫瘤，包括大多數前列腺癌、腎細胞癌、肝癌、肺類癌、支氣管肺泡細胞癌、消化道和結腸粘液性腫瘤、低度惡性淋巴瘤、高分化腺癌等，葡萄糖代謝水平相對較低，更接近正常組織，18F-FDG攝取低或不攝取，可出現假陰性結果。上述18F-FDG PET/CT腫瘤顯像的假陽性和假陰性結果無疑會給臨床腫瘤的診斷及鑒別診斷帶來巨大的挑戰。因此，開發新型非18F-FDG腫瘤靶向顯像診斷藥物勢在必行！ 研究發現，黃連素——一種從小檗科植物家族中提取的芐基四異喹啉類生物堿，通過選擇性作用于腫瘤細胞的線粒體，包括抑制線粒體復合物I和與腺嘌呤核苷酸轉運蛋白相互作用等，誘導線粒體功能障礙，從而抑制腫瘤細胞的生長。腫瘤細胞的線粒體已成為一種優良的抗腫瘤治療靶標。黃連素似乎可以抑制多種腫瘤細胞，包括結腸癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、胃癌、表皮樣癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、口腔癌、舌癌、白血病和黑色素瘤等多種腫瘤細胞的生長。利用黃連素對腫瘤細胞線粒體的高度靶向性特性，用放射性釋放γ射線的放射性核素標記黃連素衍生物可完成活體腫瘤的靶向分子顯像；用釋放α離子或β等射線的治療用放射性核素標記該黃連素衍生物，利用黃連素衍生物自身的抗癌活性和放射性核素釋放射線的輻射損傷生物學效應，可實現對腫瘤的化學-放射雙重治療。 首次成功合成新的黃連素衍生物并完成18F標記，形成一種新分子——18F標記黃連素衍生物；運用PET/CT技術,初步實現了18F標記黃連素衍生物（新分子）的新用途——活體荷VX2瘤兔的腫瘤靶向分子顯像，具有創新性。 查新報告顯示：國內外均無相關專利及文獻報道。
18F標記黃連素衍生物是一種新分子，可望申報國家I類化學新藥。 可望克服目前最成熟的18F-FDG PET/CT腫瘤顯像診斷的假陰性和假陽性問題，實現并提高對多種腫瘤PET/CT靶向分子顯像的診斷及鑒別診斷效能。
預期經濟效益： 根據中華醫學會核醫學分會2011.3.16報告的統計數據（PET/CT在全國使用的現狀——李亞明），截止2010年7月末，全國共裝機PET、PET/CT 133臺，回旋加速器72臺。2009年全年，全國共完成18F-FDG PET、PET/CT腫瘤顯像15.5萬人次，所用放射性藥物18F-FDG耗資：155000人/年X 3000元/人=4.65億元/年。2011年，完成29.93萬人次，所用放射性藥物18F-FDG耗資：299300人/年X 3000元/人=8.979億元/年。若用18F標記黃連素衍生物PET/CT腫瘤顯像，其直接經濟效益將超過8.979億元/年。考慮到2010年7月末以后，許多單位新裝PET/CT以及PET/CT的使用已獲得越來越多的臨床醫師及患者的認可，估計2012年PET/CT腫瘤顯像的直接經濟效益將超過10億元/年。 預期社會效益： 18F標記黃連素衍生物PET/CT腫瘤顯像可望避免18F-FDG PET/CT顯像的假陽性、假陰性；較傳統的影像學方法可能改變腫瘤患者的分期，避免不必要的治療或過度治療；在腫瘤的診斷及分期，監測治療，幫助制定放療計劃等方面具有獨特的價值。因而，具有巨大的社會效益。 市場前景預測： 據世界衛生組織介紹：癌癥在全球的危害日趨嚴重。在我國70年代中期，衛生部全國腫瘤防治研究辦公室組織全國癌癥死亡回顧調查，當時，癌癥發病每年約90萬人，癌癥死亡每年約70萬人。到90年代初期（1990年～1992年）據全國腫瘤防治研究辦公室抽樣調查，調查了74個城市，189個縣（占全國人口總數的十分之一），調查結果，癌癥發病全國每年約160萬人，死亡每年約130萬人。2000年全國癌癥發病人數約180~200萬人，死亡140~150萬人。近10年來，癌癥發病呈逐年上升趨勢（摘自http://www.chinacncc.com/news/）。隨著我國經濟不斷發展以及人們健康意識的不斷增強。可以預測，下一個十年，18F標記黃連素衍生物PET/CT腫瘤顯像，以及治療用釋放α離子或β等射線的放射性核素標記黃連素衍生物用于癌癥治療（200萬人/年X 50000元/人）的直接經濟效益很快將超過1000億元/年，具有廣闊的市場前景。