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一種治療惡性腫瘤的放射性碘核素蛋白微球的研制
常規治療腫瘤的方式有手術切除、化學治療、放射治療及生物治療等，然而這幾種療法并非對所有腫瘤都適宜。手術治療在這些腫瘤中明顯受到限制。對大多數中晚期惡性腫瘤患者急待尋求新的有效的非手術治療手段。常規放射性治療由于輻射面積較大、放射性射線劑量大和貫穿人體，對人體的正常組織結構損傷很大。核素微球和核素粒子是代表腫瘤治療和介入放射治療領域的新一代的藥物。與常規外照射治療相比，目前核素微球和核素粒子治療惡性腫瘤是最先進也是最常用放射治療方法之一。 1)核素微球 近年來正在研究的核素微球包括釔-90玻璃(樹膠)微球、錸-188玻璃微球、磷-32玻璃微球和鈥-160玻璃微球。其中釔-90微球正被醫學界迅速接受并成為肝臟原發和繼發惡性腫瘤的重要治療手段。1999年該藥物已被美國和加拿大正式批準,成為該腫瘤的治療方式。碘-125粒子是一種核素粒子，它是在CT和超聲引導下植入，將發出低能量γ射線的碘125粒子直接植入腫瘤組織內，對腫瘤組織進行持續性的、最大程度的毀滅性殺傷。 2)核素粒子 碘-125粒子優勢明顯：內照射射線劑量小，作用時間更長，治療定位更準確，對腫瘤局部作用均勻，輻射半徑小，對周圍正常組織損傷極小，是一種非常好的局部治療措施。和化療配合，治療腫瘤的效果更加明顯。 該技術對腫瘤的局部治療可以達到或接近手術和其他毀損病灶療法的效果。對于某些經手術后，出現復發或者局部轉移的腫瘤，碘-125粒子植入具有明顯優勢。此外，如作為常規放射治療的補充和協同治療的手段，會取得更好的治療效果。 碘-125粒子植入并非只是治療腫瘤的輔助方式，而是治療腫瘤的主要手段，而且對某些腫瘤可以作為優先選擇的治療方法。 對于一些對常規放、化療不敏感的腫瘤，碘-125粒子植入是一項重要的治療措施。如前列腺癌，過去常用手術切除、放療和化療綜合治療，其效果并不理想。而直接植入碘125粒子抑制腫瘤生長，避免了手術，能達到與常規治療一樣或更好的效果，并且保留了它的生理功能。另外，對于不愿行根治性手術以及一些無法手術的子宮頸癌、鼻咽癌患者，碘-125粒子的效果也非常明顯。 此外，對于已發生轉移的腫瘤患者，選用碘-125粒子植入治療，可達到有效控制轉移灶生長、保持器官功能、減輕疼痛的目的；由于身體狀況、腫瘤位置等因素影響，無法用手術切除的腫瘤，也可選用植入碘-125粒子治療。 3）利卡汀 利卡汀為水針劑，主要成分是碘125標記的美昔單抗。依靠美昔單抗與肝癌細胞表面表達的CD147抗原結合，再由碘125發揮局部放療作用。該藥I、II、III期臨床試驗均在華西醫院完成。證實能夠延長肝癌患者生存率。 2、項目技術背景 由于多數用于治療的核素對人體的骨髓等多種組織具有嚴重的毒、副作用，目前世界上近距離放射治療均采用金屬或玻璃為載體以盡量減少釋放帶來的全身副作用。但金屬和玻璃等,具有體內難以降解、技術操作復雜、分布性差、價格昂貴等缺點。本研究將采用可降解的蛋白質明膠微球作為碘核素的載體。明膠是膠原蛋白部分水解的產物，具有生物相容性好、可以生物降解、可和多種核素和藥物穩定結合等優點。 碘131和碘-125是多年臨床治療惡性腫瘤的常用核素，其治療效果穩定。碘核素的最大優越性是毒副作用較輕，碘在體內主要被甲狀腺組織吸收，其他組織絕少停留。不同粒徑的碘-125蛋白核素微球通過血管介入和局部植入可在腫瘤局部進行近距離放射治療。例如：直徑50-70μm的微球經介入途徑給藥后主要停留在小動脈和腫瘤血管中。可用作放射栓塞劑和化療栓塞劑，治療血管豐富的實體腫瘤，如肝癌、腎癌、子宮腫瘤等；直徑10-20μm的微球可通過瘤體注射的方法較均勻地分布在腫瘤組織間。可以對各種實體瘤進行瘤體植入近距離放療和局部化療，可用于乳腺癌，甲狀腺癌,胰腺癌，胃腸實體瘤等。 項目組長曾于1990年作為副組長在國家自然科學基金的資助下完成結合碘131和化療藥物的明膠微球肝動脈注射治療晚期肝癌的基礎和臨床研究。此次研究將在以前的工作基礎上，結合國內外的最新發展趨勢，改進并研制新的核素蛋白質微球。該項目作為上述課題的延續，目的是繼續完善該藥品的臨床前研究，繼以實現產業化。
2010年完成核素標記明膠微球后加裝包殼的實驗研究，加裝包殼后進一步阻止了核素釋放，增加安全性，增強了療效，現已基本確定了加裝包殼的工藝流程。（已獲專利授權） 目前正在進行125I核素微球家兔VX2肝癌模型的治療實驗和裸鼠載人肝癌和乳腺癌的治療實驗。
1、市場現狀及容量 惡性腫瘤是一種多發病和常見病。據世界衛生組織（WHO）估計，全世界每年約有1000萬新發癌癥患者，約有600萬人死于惡性腫瘤。我國每年死于腫瘤的人數超過140萬。如何治療惡性腫瘤一直是醫學研究的重點和難點。例如原發性肝癌在中國每年的發病率約為306000例，而每年的死亡率為300000例。其中手術切除率不到10%。胰腺癌即使手術切除后的5年生存率也僅為10%。 目前碘125粒子廠家全國只有5家（上海欣科醫藥，天津賽德生物，北京智博高科，原子高科和成都云克），行業內競爭不算激烈。上海欣科是美國獨資公司，現市場上大多數使用的粒子都是上海欣科所出品，天津賽德和原子高科自己也生產粒子，但質量不如上海欣科。碘-125粒子僅華西醫院一年用量就達3000-4000顆，銷量150萬左右。全國大中城市大多都已經使用碘-125粒子，售量達到十億人民幣，此數量還在迅速增長中。 成都華神集團的利卡汀是用于介入治療肝癌的藥物，每年銷售500-600支，單支售價28800元人民幣，全年銷售收入一千六百多萬元。經過推廣，年銷售額正在快速增長中。 由于蛋白微球其治療腫瘤的范圍、途徑更為廣泛，預計對現有產品進行替代后，銷售額將會超出現有產品。 市場銷售方面，現有核素產品銷售模式也已經相當成熟，因此項目產品與現有核素產品銷售方式和渠道相同。所以相比現有核素產品，蛋白微球的銷售渠道、網絡、銷售人員、學術支持上都可以重合，銷售成本也不會增加。 此外，以此微球的研究為基礎，帶有自主知識產權的創新性高分子材料標記放射性核素的新思路指導下，還將研制一系列的適型的核素標記器具和產品，供治療不同類型腫瘤。將有條件在十年之內形成醫學腫瘤治療的新的亞專業，和以生產核素-高分子材料器具和產品為基礎的新的產業鏈。 2、同類品種的分析（已上市的品種、正在申報的品種、競爭優勢） 1)與核素微球相比 盡管放射性微球治療腫瘤取得飛速進展，但所有上述微球均以玻璃或樹脂為載體。結合申請者在對磷-32玻璃微球的研究體會，和本項目研究的可降解的蛋白微球對比，這些微球有如下的缺點： ？ 玻璃比重大，灌注困難，分布不佳，放射性瘤:肝比比明膠微球低。 ？ 不能降解，長期滯留，既影響再次灌注治療，其遠期對組織的損傷也有待觀察。申請者本人對磷-32玻璃微球的動物試驗中，發現玻璃微球能導致肝匯管區結締組織增厚。臨床患者出現難以忍受的腹脹癥狀。 ？ 釔-90玻璃微球半衰期較短(30小時)，放射性比活度不高。而明膠微球可高濃度結合放射性碘，并根據治療需要按比例標記中效的碘-131（14d）和長效的碘-125（60d） ？ 釔-90玻璃微球不釋放γ射線而不容易被檢測，故必須同時使用放射線鍀標記蛋白微球來確定腫瘤的血供和放射性瘤肝比。而碘-131微球可以很好地被顯像和示蹤。 ？ 釔-90玻璃微球必須在加速器活化后才能獲得放射性活性。其較短的半衰期使其只能限制在較大的醫學中心使用。而在我國難以推廣應用。 ？ 玻璃微球不能同時吸附化療藥物，對需要化療者只有通過周邊靜脈方式進行。明膠微球則有機地將三種治療方法結合起來。 ？ 釔-90玻璃微球為國外專利產品，價格昂貴，國內難以推廣。 2)與核素粒子相比 核素粒子目前使用最廣泛的就是碘-125粒子。與碘-125粒子相比，蛋白微球擁有和碘-125粒子相同的治療原理及特性，但較后者更有優勢。 ？ 目前用于腫瘤植入治療的碘-125核素粒子只能呈點狀分布，分布不均和覆蓋性差使其難以達到根治性效果。而明膠微球注射后可呈帶狀或柱狀分布，從而更增加放射治療的覆蓋性和徹底性。 ？ 碘-125粒子價格相對較貴（每顆粒子市場價格大概300-500元不等，一般根據腫瘤大小放置，10-100顆不等），而微球成本相對較低。 ？ 碘-125粒子是以金屬鈦管包裹，植入后不能被組織吸收，放射完后將永久留在體內，并且在不容易固定的部位容易游走，造成危險（如胸腔外科）。而蛋白微球結構和人體組織組成相似，可以被組織吸收，甚至可以從血管直接介入，而且更容易定位、控制以及到達病灶，較碘-125粒子能適應更多種類的腫瘤病種類，其應用相比更加廣泛，市場也更為寬廣，預計可以替代碘-125粒子。 3） 與利卡汀比較 利卡汀為水針劑，主要成分是碘125標記美昔單抗。依靠美昔單抗與肝癌細胞表面表達的CD147抗原結合，再由碘125發揮局部放療作用。但是體內其他正常細胞也表達CD125抗原，而且CD147和美昔單抗的結合并不牢固。利卡汀在體內的半衰期短，術后一月行SPECT檢查在肝區已見不到核素濃集。 蛋白微球標記簡便，成本大幅降低，在介入中即可栓塞腫瘤供血動脈，又可以發揮局部放療的雙重作用。