1. 痛點問題

在阿爾茨海默癥(AD)的研究中，一個很大的障礙是缺乏合適的動物模型。已開發(fā)的過量表達淀粉樣前體蛋白(APP)的轉基因小鼠，如Tg2576，因過量表達APP而與人類AD表型相去甚遠，這使開發(fā)臨床有效的AD治療變得很困難。例如，在這些APP轉基因小鼠中，APP的其他片段(如sAPP, CTF-β, CTF-a and AICD)，會影響正常生理功能。

目前已經(jīng)建立了超過120個研究AD的小鼠模型，但其中很少能夠真實地重現(xiàn)人類AD患者的所有神經(jīng)病理表型，且相當多的AD候選療法在AD小鼠模型中顯示有效，但在臨床試驗中失敗了。所有這些與小鼠AD模型的固有缺陷相關。也有一些大鼠模型的嘗試，但收效甚微。目前幾乎所有的AD模型都沒有神經(jīng)元死亡，所有APP模型都沒有tau蛋白神經(jīng)纖維纏結。因此，都不能成為反映人類AD的精準動物模型。

2. 解決方案

本項目建立了APP多位點突變基因敲入型AD大鼠模型，具有多重優(yōu)勢。

首先，該模型使用了基因敲入的技術，而非其他的轉基因技術，避免了毒素基因的過表達，因此更符合生理狀態(tài)；本AD大鼠模型在3月齡、2月齡、或更早(如表達修飾后APP的雜合子大鼠)，甚至在1月齡表達了Aβ低聚物;

第二，該模型同時將多個家族性突變敲入，將能更快的誘導動物出現(xiàn)表型，能大大縮短研究周期和提高效率，降低研發(fā)成本；

第三也是最重要的是，該動物模型展現(xiàn)出tau蛋白病理表型，神經(jīng)細胞的死亡（apoptosis 和necroptosis），以及大量膠質細胞激活（astrogliosis, microgliosis）。