具有耐藥性的細菌和免疫逃逸能力的病毒是全球公共衛生安全的重大威脅。在生物體的免疫系統中存在一道天然抵御病原體的防線antimicrobial peptides(AMP, 抗微生物多肽或抗菌肽)。AMP主要通過破壞細菌細胞膜的完整性快速殺死細菌,且由于病毒表面包膜與細菌膜有著相似組成成分,AMP同樣存在有抗病毒作用。
隨著人工智能技術的興起,深度學習模型為加速抗感染藥物設計進程提供了有效的解決方案。盡管近年來研究者不斷開發模型挖掘到新的AMP,但相較于龐大的多肽序列空間,已知多肽序列可謂滄海一粟,且當前缺乏同時具有抗菌、抗病毒廣譜功能的AMP的方法與流程。
該研究開發了一種高效設計雙功能AMP序列的計算流程,不僅為治療耐藥細菌感染以及病毒感染導致的疾病提供了新的候選藥物,也為拓展雙功能肽空間提供了全新方案。
(1) 自主開發的基于深度圖神經網絡的打分模型AMPredictor對最小抑菌濃度(MIC)值的預測精度高。類比于藥物虛擬篩選中的打分函數,AMPredictor可以快捷的判斷任意多肽序列的抗菌潛能。
(2) 新設計的P076能有效抑制被世衛組織(WHO)列為“極為重要”的抗菌藥物開發對象——多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB),MIC達到0.21μM,這一數值不但遠優于多數現有抗菌肽,也優于被稱為臨床“最后一道防線”的多黏菌素分子。隨后該研究在大規模的腹腔感染小鼠模型上驗證了其安全性和有效性。
(3) 在抗病毒方面,研究通過qRT-PCR、免疫熒光實驗、透射電鏡等手段證實了設計多肽對漢坦病毒、基孔肯雅病毒、1型單純皰疹病毒和2型登革病毒具有抑制作用,且可抑制新冠疫情相關的SARS-CoV-2病毒的野生株和BA.2亞型。
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