2020年4月29日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、免疫學(xué)研究所祁海課題組、上海科技大學(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調(diào)控體液免疫應(yīng)答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通過小鼠模型，該研究發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路——這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應(yīng)答，并可通過響應(yīng)軀體行為刺激對免疫應(yīng)答進行不同調(diào)控。據(jù)作者介紹，這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學(xué)明確、由神經(jīng)信號傳遞而非內(nèi)分泌激素介導(dǎo)的、中樞神經(jīng)對適應(yīng)性免疫應(yīng)答進行調(diào)控的通路，它的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個新方向。

“勤動”與增強免疫的中樞神經(jīng)核團與環(huán)路

首先，研究者開發(fā)了一種新型去除小鼠脾神經(jīng)的手術(shù)，發(fā)現(xiàn)這種小鼠在疫苗接種后所能產(chǎn)生的漿細胞（抗體分泌細胞）數(shù)量有明顯缺陷，暗示了脾神經(jīng)沖動信號對B細胞應(yīng)答有促進作用。通過藥理學(xué)、遺傳學(xué)實驗，他們繼而發(fā)現(xiàn)B細胞表達乙酰膽堿9受體對脾神經(jīng)的這個促進作用不可或缺。通過體內(nèi)細胞剔除實驗，研究者發(fā)現(xiàn)在腎上腺素能的脾神經(jīng)和需要感知乙酰膽堿的B細胞之間，最可能起到了“換元”作用的，是新近發(fā)現(xiàn)的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細胞。

進一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發(fā)現(xiàn)脾神經(jīng)與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個區(qū)域的功能與應(yīng)激、恐懼反應(yīng)緊密相關(guān)，而兩處共有的一類神經(jīng)元是表達CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）的神經(jīng)元。CRH神經(jīng)元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經(jīng)元，其激活可導(dǎo)致腎上腺大量釋放糖皮質(zhì)激素，調(diào)整機體應(yīng)激，抑制免疫系統(tǒng)活動。這個已知抑制免疫的內(nèi)分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強的現(xiàn)象。但會不會CRH神經(jīng)元還可以直接操控脾神經(jīng)，通過神經(jīng)通路傳導(dǎo)免疫增強的信號來促進漿細胞的產(chǎn)生呢？

為檢驗這一假說，研究者通過光遺傳學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘之內(nèi)就會記錄到脾神經(jīng)的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。進而，作者通過CRH神經(jīng)元剔除、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細胞的過程。

圖1 光遺傳學(xué)實驗證明CeA/PVN CRH 神經(jīng)元與脾神經(jīng)的連接

自主神經(jīng)活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2和視頻）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經(jīng)元。

自主神經(jīng)活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經(jīng)元。

圖2 孤立高臺站立模式圖

更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經(jīng)歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、依賴于脾神經(jīng)、并且需要B細胞表達的乙酰膽堿受體。雖然高臺站立可以看作是一種應(yīng)激范式，但并非所有導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)的行為都能增強免疫。作者測試了神經(jīng)生物學(xué)研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強烈而持久激活PVN的CRH神經(jīng)元，但抑制 CeA 的 CRH 神經(jīng)元，致使機體持續(xù)產(chǎn)生高水平的糖皮質(zhì)激素，對免疫應(yīng)答產(chǎn)生了抑制作用。

至此，研究者在這項研究里鑒定、證明了一條對適應(yīng)性免疫具有增強功能的腦-脾神經(jīng)軸，揭示了CRH神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能——經(jīng)典已知的垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用和新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強作用。

神經(jīng)免疫學(xué)方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經(jīng)為靶器官，研究組織固有的小膠質(zhì)細胞和招募而至的免疫細胞在系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與病變中的作用；研究中樞及外周神經(jīng)與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）里固有免疫細胞（巨噬細胞、ILC等）的信號交互與功能互調(diào)等。剛剛發(fā)表的這一新工作，使研究者認(rèn)識到淋巴細胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答也可以受到中樞-外周神經(jīng)環(huán)路的直接調(diào)控，以及通過軀體行為正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一個生物學(xué)基礎(chǔ)。

針對最后一點，祁海特別指出，鍛煉身體（軀體運動）可以增強“免疫力”，這個幾乎所有人或多或少都接受的常識性結(jié)論，其背后的科學(xué)依據(jù)其實遠不清楚。他認(rèn)為，他們發(fā)現(xiàn)的腦-脾軸可能為此提供了一個環(huán)路方面的解釋。我們適度鍛煉，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經(jīng)元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。相反，頻繁馬拉松跑后人們易于感冒，可能是過度應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制超越了免疫增強效果。祁海猜測，未來通過神經(jīng)免疫學(xué)的進一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌姟懊庖吡Α倍_選擇鍛煉或其他增進健康的方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。這也是題圖“勤動”所表達的愿景。

清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級博士生張旭、清華生命學(xué)院2016級博士生雷博、上海科技大學(xué)2015級博士生袁媛、清華PTN項目2016級博士生張厲為本文的共同第一作者。該得到科技部和國家自然科學(xué)基金委科研基金的支持。祁海課題組還得到北京市科委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、北京市慢性病免疫學(xué)研究重點實驗室的支持。鐘毅課題組得到清華麥戈文腦科學(xué)研究所的支持。另外，中國科學(xué)院武漢數(shù)學(xué)物理研究所徐福強課題組、清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組、首都醫(yī)科大學(xué)孫文智課題組為本研究的順利開展和完成作出了重要貢獻。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7