近日，我校華西醫(yī)院高原醫(yī)學(xué)中心鄧成教授團(tuán)隊(duì)在Nature在線發(fā)表題為“Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds”的研究論文。研究從分子進(jìn)化和生理適應(yīng)的角度出發(fā)，創(chuàng)新性地提出了鳥類GCGR（胰高血糖素受體）永動(dòng)機(jī)分子模型，揭示組成性活性GCGR解釋鳥類的糖脂以及能量代謝生理適應(yīng)。這不僅有助于揭示其在代謝穩(wěn)態(tài)中的核心功能，還可為糖尿病、肥胖及代謝性肝病的創(chuàng)新治療策略提供理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。我校華西醫(yī)院博士生張暢和向香盈為共同第一作者；我校華西醫(yī)院高原醫(yī)學(xué)中心鄧成教授為通訊作者。

動(dòng)物血糖水平主要受胰高血糖素受體-GCGR家族的調(diào)節(jié)，該受體家族基因在脊椎動(dòng)物中保持著較高的序列相似性和功能保守性。鳥類與爬行動(dòng)物有著與哺乳動(dòng)物（包括人類）相似的糖脂代謝生理過程，但卻表現(xiàn)出極大的進(jìn)化差異。在脊椎動(dòng)物中，碳水化合物的穩(wěn)態(tài)對于能量需求和身體健康至關(guān)重要。血糖水平在代謝穩(wěn)態(tài)過程中得到嚴(yán)格調(diào)控，并通過接近每個(gè)物種特征性的反饋機(jī)制維持。然而，這一穩(wěn)態(tài)在鳥類中卻被打破了。1893年，德國醫(yī)學(xué)家Minkowski等人發(fā)現(xiàn)鳥類血糖明顯高于其他脊椎動(dòng)物，但是一個(gè)多世紀(jì)以來，一直沒有研究能夠闡明這種高血糖的分子機(jī)制，這也成為“百年科學(xué)之謎”。

組成型活性GCGR調(diào)節(jié)血糖效應(yīng)的機(jī)制模型

研究團(tuán)隊(duì)通過大量脊椎動(dòng)物的GCGR家族受體的分子進(jìn)化分析和組成型活性篩選，發(fā)現(xiàn)了鳥類GCGR具有很高的組成型活性，而且在肝臟中保持高表達(dá)。除了具有較弱組成型活性的非胎盤哺乳動(dòng)物GCGR外，胎盤哺乳動(dòng)物GCGR缺乏組成型活性，但具有較高的肝臟表達(dá)水平；而大多數(shù)非哺乳類脊椎動(dòng)物的肝臟GCGR基因表達(dá)較低，但具有強(qiáng)組成型活性。只有鳥類和鬣蜥科（Agamidae）同時(shí)在肝臟中具有較高表達(dá)水平的組成型活性GCGR。研究還發(fā)現(xiàn)了潛在參與調(diào)控GCGR基因表達(dá)水平的啟動(dòng)子區(qū)域的點(diǎn)突變位點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、多個(gè)不同脊椎物種（斑馬魚、鬃獅蜥、豹紋守宮、虎皮鸚鵡、雞、白腰文鳥和小鼠等）的體內(nèi)（AAV和基因編輯）實(shí)驗(yàn)證實(shí)了組成型活性GCGR的過表達(dá)及干擾能夠引起不同種類的脊椎動(dòng)物基礎(chǔ)血糖的變化。此外，研究通過大量的篩選發(fā)現(xiàn)了人類GCGR的ICL3中存在一個(gè)自然點(diǎn)突變hsGCGRH339R，具有較弱的組成型活性，肝臟過表達(dá)的小鼠出現(xiàn)了高血糖和體重減輕的表型。

基于上述研究成果，研究團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)豐富了生物發(fā)展過程中出現(xiàn)的適應(yīng)性進(jìn)化，提出了作為鳥類短期飛行的主要燃料，葡萄糖可能促進(jìn)了起飛階段快速的碳水化合物能量供應(yīng)，使飛行爆發(fā)，而由GCGR支持的高血糖為鳥類提供了一個(gè)巨大的能量池。鳥類利用組成型活性的GCGR提供的能量支持飛行，并且進(jìn)化出其他策略，例如遷徙來應(yīng)對環(huán)境變化。另外，從分子進(jìn)化與生理適應(yīng)的角度，研究團(tuán)隊(duì)深入解析組成型活性GCGR的分子機(jī)制，不僅有助于揭示其在代謝穩(wěn)態(tài)中的核心功能，還可為糖尿病、肥胖及代謝性肝病的創(chuàng)新治療策略提供理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

該項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家科技重大專項(xiàng)、四川省科技廳、四川大學(xué)華西醫(yī)院1•3•5計(jì)劃項(xiàng)目和四川大學(xué)華西醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)臨床研究中心的支持。