3月6日

北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物

全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室焦寧研究團(tuán)隊(duì)

在Science上在線(xiàn)發(fā)表研究論文

通過(guò)設(shè)計(jì)合成非均相銅催化劑

成功解構(gòu)碳碳雙鍵

實(shí)現(xiàn)復(fù)雜烯烴的催化重塑

完成到羰基腈的高效轉(zhuǎn)化

該方法像是一種“分子手術(shù)刀”

可以選擇性切斷分子內(nèi)的碳碳雙鍵

并實(shí)現(xiàn)分子骨架精準(zhǔn)編輯

在碳碳雙鍵斷裂轉(zhuǎn)化領(lǐng)域

這是一次當(dāng)之無(wú)愧的重大突破

更是為藥物、天然產(chǎn)物等

復(fù)雜分子骨架的精準(zhǔn)編輯

開(kāi)辟出嶄新的道路

01剪斷“骨架”，添上生命元素

碳碳鍵構(gòu)成了有機(jī)化合物的基本骨架，其斷裂轉(zhuǎn)化對(duì)化石能源利用、廢棄聚烯烴及生物質(zhì)轉(zhuǎn)化、分子骨架編輯等領(lǐng)域至關(guān)重要。石化工業(yè)中利用高溫、高壓或催化條件實(shí)現(xiàn)的石油裂化與裂解，其本質(zhì)就是碳碳鍵斷裂過(guò)程。

↑石油裂解過(guò)程的碳碳鍵斷裂↑

碳碳雙鍵在大宗化學(xué)品、天然產(chǎn)物及藥物分子中廣泛存在。長(zhǎng)期以來(lái)，碳碳雙鍵的斷裂轉(zhuǎn)化方式有限，主要集中于傳統(tǒng)的氧化反應(yīng)和烯烴復(fù)分解（獲2005年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)），分別將碳碳雙鍵轉(zhuǎn)化為碳氧鍵和新的碳碳鍵。但是，經(jīng)過(guò)碳碳雙鍵斷裂將氮原子引入分子中的氮化反應(yīng)很少被實(shí)現(xiàn)。由于含氮化合物被廣泛應(yīng)用在在農(nóng)藥、香料、染料、材料等領(lǐng)域，向分子中引入氮這一重要的生命元素能夠顯著提升分子功能或成藥性，精準(zhǔn)、高效的氮化反應(yīng)一直是合成化學(xué)最受關(guān)注的領(lǐng)域之一。然而，由于碳碳鍵鍵能高、活性低、選擇性難以控制，尤其是復(fù)雜分子中存在多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)、反應(yīng)環(huán)境復(fù)雜，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的雙鍵斷裂氮化反應(yīng)更具挑戰(zhàn)。

↑碳碳雙鍵斷裂轉(zhuǎn)化↑

02長(zhǎng)期攻關(guān)，尋得全新“工具”

焦寧團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化研究（Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1137; Acc. Chem. Res. 2017, 50, 1640）和分子骨架編輯研究（Acc. Chem. Res. 2024, 57, 3161; Acc. Chem. Res. 2025, 10.1021/acs.accounts.4c00846），并將所發(fā)展的氮化、氧化、鹵化新方法應(yīng)用于藥物修飾改造及新藥發(fā)現(xiàn)，所發(fā)展的用于光動(dòng)力治療和針對(duì)血脂異常的兩個(gè)1.1類(lèi)創(chuàng)新藥物已分別獲得批件，進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗(yàn)。該團(tuán)隊(duì)前期基于碳碳鍵斷裂已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了硝基甲烷作為氮源的施密特（Schmidt）反應(yīng)（Science 2020, 367, 281）和苯環(huán)的開(kāi)環(huán)轉(zhuǎn)化（Nature 2021, 597, 64）。

圍繞“碳碳雙鍵氮化反應(yīng)”這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)利用金屬銅催化，通過(guò)控制疊氮自由基高效引發(fā)和誘導(dǎo)O-O鍵均裂，實(shí)現(xiàn)了烯烴高效、高選擇性的雙鍵斷裂需氧氮化反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步結(jié)合非均相催化，設(shè)計(jì)合成了新穎的CuO/h-TS-1催化劑，提高催化效率的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了催化劑的循環(huán)利用。該方法不僅適用于簡(jiǎn)單烯烴底物，還能廣泛應(yīng)用于甾體、萜類(lèi)和糖烯類(lèi)等復(fù)雜分子的骨架重塑。例如，乳腺癌治療藥物醋酸甲地孕酮在此方法下可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為C7位碳-氮原子交換的骨架重塑產(chǎn)物。D-半乳烯糖衍生物可被轉(zhuǎn)化為脫氧阿拉伯糖醇衍生物。該研究不僅為優(yōu)勢(shì)骨架分子編輯及合成提供了一種新穎、有效的合成工具，開(kāi)拓分子新化學(xué)空間，還有望推動(dòng)合成化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)等相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。

↑碳碳雙鍵斷裂氮化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子重塑↑

03打造一把“分子手術(shù)刀”

3月6日，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室焦寧研究團(tuán)隊(duì)在Science在線(xiàn)發(fā)表題為“Catalytic remodeling of complex alkenes to oxonitriles through C=C double bond deconstruction”（通過(guò)碳碳雙鍵解構(gòu)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜烯烴的催化重塑）的研究論文，報(bào)道了該團(tuán)隊(duì)在碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的最新研究成果。該研究通過(guò)設(shè)計(jì)合成非均相銅催化劑，實(shí)現(xiàn)了烯烴類(lèi)復(fù)雜分子到羰基腈的轉(zhuǎn)化，完成了藥物、天然產(chǎn)物等復(fù)雜分子骨架的精準(zhǔn)編輯。

“該方法像是一種‘分子手術(shù)刀’，可以選擇性切斷分子內(nèi)的碳碳雙鍵并實(shí)現(xiàn)分子骨架精準(zhǔn)編輯。”焦寧教授解釋?zhuān)?ldquo;這項(xiàng)工作歷經(jīng)四名博士生和博士后十余年的接續(xù)努力與不懈探索，解鎖了我們?cè)谔继紗捂I、雙鍵、叁鍵及芳香環(huán)碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域又一塊重要拼圖。”

北京大學(xué)藥學(xué)院19級(jí)博士生程增瑞、18級(jí)博士生王琛、已出站博士后黃開(kāi)盟、陳莉莉?yàn)檎撐墓餐谝蛔髡摺Ｔ撗芯颗c中石化石油化工科學(xué)研究院有限公司舒興田研究團(tuán)隊(duì)合作，夏長(zhǎng)久研究員為共同通訊作者。北京大學(xué)宋頌、上海大學(xué)酈鑫耀、北京化工大學(xué)王騰和曹鵬飛、中科院精密測(cè)量科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新研究院鄭安民、浙江大學(xué)王亮等研究團(tuán)隊(duì)也對(duì)該工作給予了合作幫助。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、昌平實(shí)驗(yàn)室和新基石研究員項(xiàng)目等資助。