動脈粥樣硬化
是引發(fā)心肌梗死、腦卒中
等嚴重心血管事件的罪魁禍首
在今天，這一疾病
是否有更新的治療思路？
3月7日
北京大學基礎醫(yī)學院
血管穩(wěn)態(tài)與重構全國重點實驗室
孔煒教授團隊牽頭
在國際頂尖學術期刊Nature
發(fā)表了一項重要研究成果
揭示抗動脈粥樣硬化新策略
01當現(xiàn)有治療策略受限......
動脈粥樣硬化是引發(fā)心肌梗死、腦卒中等嚴重心血管事件的罪魁禍首，當前藥物治療策略主要以降低低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）為主。
盡管他汀等降脂藥降低了約三分之一心血管不良事件的風險，仍有相當數(shù)量的患者，即使血脂水平已降至達標，卻依舊面臨著“殘余風險”而發(fā)生不良心血管事件。尤其是慢性腎病（CKD）患者，隨著腎功能逐漸衰退，通過降低膽固醇來預防心血管疾病的療效逐漸減弱，在終末期腎病患者中幾乎消失。
尋找降膽固醇之外的抗動脈粥樣硬化新策略，是目前國際上共同關注的焦點問題。
02什么是“第二膽固醇”？
神經(jīng)酰胺屬于鞘脂類物質，由鞘氨醇鏈與不同長度的脂肪酸鏈經(jīng)酰胺鍵連接而成。臨床研究表明，循環(huán)血中的長鏈神經(jīng)酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能夠獨立于膽固醇預測心血管事件的發(fā)生風險，因此被形象地稱為“第二膽固醇”。
然而，循環(huán)中的長鏈神經(jīng)酰胺如何加劇動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展？是否存在膜受體介導其致病信號傳導？這一系列問題長期以來成為科學界亟待攻克的難題。
03全新“解題”思路
2025年3月7日，由北京大學基礎醫(yī)學院、血管穩(wěn)態(tài)與重構全國重點實驗室孔煒教授團隊牽頭，聯(lián)合北京大學基礎醫(yī)學院/山東大學孫金鵬教授團隊、北京大學基礎醫(yī)學院姜長濤教授團隊以及中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授團隊，在國際頂尖學術期刊Nature線上加速發(fā)表了一項重要研究成果——“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”。
研究團隊首次鑒定出神經(jīng)酰胺C16:0的內源性膜受體為半胱氨酰白三烯受體2（cysteinyl leukotriene receptor 2，CYSLTR2）和嘧啶能受體P2Y6（pyrimidinergic receptor P2Y6，P2RY6）。
當這兩種受體識別神經(jīng)酰胺后，會觸發(fā)Gq蛋白的激活，進而引發(fā)炎癥小體的活化，最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成顯著加劇。動物實驗顯示，在不影響血脂水平的前提下，敲除相關受體或使用受體拮抗劑，能夠有效阻斷神經(jīng)酰胺的致病效應。若同時阻斷這兩種受體，對減輕動脈粥樣硬化斑塊負荷的效果更為顯著。
04研發(fā)新藍圖
慢性腎病（CKD）會加速動脈粥樣硬化進程。為了探究神經(jīng)酰胺在慢性腎病加重動脈粥樣硬化中的作用，研究團隊收集并分析了不同腎功能分期的冠心病患者的血漿樣本，證實了神經(jīng)酰胺水平與冠脈病變程度之間存在獨立相關性，而通過敲除受體或使用受體拮抗劑，在不干擾血脂代謝的情況下，能夠有效逆轉腎病加重的動脈硬化進程。這意味著神經(jīng)酰胺有望成為慢性腎病合并冠心病的新型預警標志物，而干預其受體，可能阻斷疾病進程。
此外，研究團隊還成功解析了“神經(jīng)酰胺C16:0 - CYSLTR2 - Gq”復合物的結構，明確了神經(jīng)酰胺以非經(jīng)典的斜插式方式與受體結合，為未來靶向神經(jīng)酰胺受體的藥物開發(fā)提供了重要藍圖。
此項研究成果具有重要意義，首次鑒定出神經(jīng)酰胺的內源性受體CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神經(jīng)酰胺通過激活受體、活化炎癥小體，從而加重動脈粥樣硬化以及慢性腎病相關動脈粥樣硬化的分子機制，這一發(fā)現(xiàn)為破解脂質殘余風險這一醫(yī)學難題提供了全新的“解題思路”，靶向神經(jīng)酰胺受體極有可能成為未來抗動脈粥樣硬化治療的關鍵突破口。
05研究團隊
北京大學基礎醫(yī)學院博士生張思婷、山東大學口腔醫(yī)學院博士后林慧、北京大學基礎醫(yī)學院博士后王佳樂、博士生芮婧鈺，山東大學高等醫(yī)學研究院博士生王騰威，北京大學基礎醫(yī)學院博士后蔡澤宇以及山東大學高等醫(yī)學研究院副研究員黃深明為本文的共同第一作者。北京大學基礎醫(yī)學院為第一完成單位。北京大學基礎醫(yī)學院孔煒教授、北京大學基礎醫(yī)學院/山東大學孫金鵬教授、北京大學基礎醫(yī)學院姜長濤教授、中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授為本文通訊作者。該研究獲得了科技部專項、國家自然科學基金委的支持。
孔煒教授長期以來致力于血管微環(huán)境和重大心血管疾病的發(fā)病機制研究，揭示了血脂非依賴的動脈粥樣硬化新靶點-基質水解酶ADAMTS-7，獲得大規(guī)模人群研究驗證，研發(fā)了基于ADAMTS-7的新型動脈粥樣硬化疫苗，獲得教育部自然科學一等獎和Circulation年度最佳基礎/轉化獎Joseph Loscalzo Award。應邀在心血管權威雜志上撰寫血管基質微環(huán)境綜述（Nature Review Cardiology, 2025），在European Heart Journal ,Circulation, Cell Research等雜志發(fā)表文章150余篇。
孫金鵬教授長期致力于膜受體（GPCR等）對微環(huán)境的感知、配體發(fā)現(xiàn)、信號轉導和功能多樣性研究。提出了受體信號轉導磷酸化編碼的笛子模型，為受體功能多樣性的機制提供了重要的理論基礎；發(fā)現(xiàn)了多個受體的內源性配體，揭開了這些類固醇激素快速作用的膜受體疑云；闡明了受體對癢覺和力的感知機制，發(fā)現(xiàn)了多種有疾病治療前景的GPCR人工配體。入選2023年中國十大科技進展，在Nature、Science、Cell等雜志發(fā)表文章90余篇。
姜長濤教授從事腸道菌群及其菌源酶與代謝性疾病的研究，形成“腸道菌源酶跨物種調控宿主穩(wěn)態(tài)”新理論，提出“腸道菌源宿主同工酶”新概念，揭示菌源宿主同工酶在調節(jié)宿主代謝穩(wěn)態(tài)、介導臨床藥物響應性方面的新功能；發(fā)現(xiàn)菌群與宿主互作的關鍵信使—膽汁酸的多種全新菌源修飾類型及生物合成通路，是代謝性疾病防治的新策略；揭示神經(jīng)酰胺是器官間互作的關鍵介質，闡明多種菌源酶調節(jié)神經(jīng)酰胺的新機制。獲2024、2023年度中國生命科學十大進展、2023年度中國高等學校十大科技進展等獎勵，近五年在Science、Nature、Cell等期刊發(fā)表論文30余篇。