腫瘤免疫療法從根本上重塑了腫瘤治療的格局，而T細(xì)胞是腫瘤免疫治療中的關(guān)鍵細(xì)胞，因此在治療過程確保T細(xì)胞的免疫活性成為成功治療的關(guān)鍵之一。

越來越多的研究表明，機(jī)械力學(xué)因素和生化因素一樣影響T細(xì)胞的免疫活性。研究團(tuán)隊(duì)在前期的工作中發(fā)現(xiàn)，機(jī)械力敏感通道PIEZO1可以作為“生物力學(xué)免疫檢查點(diǎn)”調(diào)控T細(xì)胞抗腫瘤免疫功能，阻斷PIEZO1會增強(qiáng)T細(xì)胞腫瘤殺傷效能（Nature Biomedical Engineering 2024, 8:1162—1176）。然而，機(jī)械力-生化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上其他分子是否也參與T細(xì)胞抗腫瘤免疫功能調(diào)控，仍然不清楚。

近日，工學(xué)院教授熊春陽團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究員劉玉英團(tuán)隊(duì)在Science Advances發(fā)表了題為“Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors”的論文，發(fā)現(xiàn)抑制非肌肉肌球蛋白II（NM II）增加了T細(xì)胞的牽引力，進(jìn)而增強(qiáng)了其對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，進(jìn)一步解析了生物力學(xué)因素如何影響T細(xì)胞腫瘤殺傷效能。

通過使用來自小鼠和不同類型腫瘤患者的T細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)低劑量非肌肉肌球蛋白II的抑制劑Blebbistatin可以增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，且不影響細(xì)胞因子的分泌以及顆粒酶B、穿孔素的產(chǎn)生；部分抑制非肌肉肌球蛋白II活性增強(qiáng)了CD8+T細(xì)胞的牽引力（牽引力顯微鏡測量結(jié)果），也提高了T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間的粘附力（流體力顯微鏡測量結(jié)果），提示非肌肉肌球蛋白II參與調(diào)控T細(xì)胞腫瘤殺傷效能（圖1）。

圖1. 抑制NM II增強(qiáng)T細(xì)胞牽引力及腫瘤殺傷效能。a）T細(xì)胞牽引力檢測示意圖；b）小分子藥物抑制NM II增強(qiáng)T細(xì)胞牽引力；c）小分子藥物抑制NM II增強(qiáng)T細(xì)胞的腫瘤殺傷效果；d）流體力顯微鏡檢測T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間粘附力；e）小分子藥物抑制NM II增強(qiáng)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間粘附

進(jìn)一步探究其機(jī)理發(fā)現(xiàn)：非肌肉肌球蛋白II上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NKX3-2活性，進(jìn)而增加其靶基因ADGRB3表達(dá)；而ADGRB3上調(diào)則抑制絲狀肌動蛋白（F-actin）動態(tài)重塑，導(dǎo)致T細(xì)胞牽引力下降，最終減弱了T細(xì)胞腫瘤殺傷功能（圖2）。在動物腫瘤模型中，靶向T細(xì)胞NMII-NKX3-2-ADGRB3通路能有效抑制腫瘤生長，延長生存期。在結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌等腫瘤病人樣本中，也發(fā)現(xiàn)NKX3-2、ADGRB3表達(dá)水平與患者CD8+T細(xì)胞的浸潤程度、免疫治療效果負(fù)相關(guān)。

圖2. NMII-NKX3-2-ADGRB3信號通路調(diào)控T細(xì)胞腫瘤殺傷的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制示意

該研究為機(jī)械力信號調(diào)控T細(xì)胞抗腫瘤免疫功能提供了新的證據(jù)，也為研發(fā)更有效的腫瘤免疫療法提供了生物力學(xué)新策略。