DNA甲基化生物標志物挖掘近年來在疾病早期診斷、分子機制研究和風險預測等領域展現出巨大潛力。然而，定義潛在的因果關系是一項重大挑戰，尤其混雜因素（如測量噪聲和個體差異）的干擾導致現有方法生成的候選標志物可靠性不足，進而需要依賴昂貴且耗時的實驗驗證。這不僅限制了研究的廣泛開展，也阻礙了臨床應用的推進。

為此，上海交通大學生物醫學工程學院錢曉華課題組近日在《Nature Communications》期刊上發表文章Causality-driven Deep Regularization for Reliable DNA Methylation Biomarker Discovery，從因果關系角度排除噪聲干擾、識別潛在致病因素，為DNA甲基化生物標志物的可靠挖掘提供了全新的解決方案，有效解決了傳統方法在因果關系推斷中的局限性，顯著提升了生物標志物發現的準確性和可靠性。唐欣鷺、郭睿和莫湛鋒為該論文的共同第一作者，錢曉華老師是唯一通訊作者。

圖1  本研究的概述

a：DNA甲基化生物標志物挖掘的挑戰；b：所提出的因果驅動的深度正則化（CDReg）框架概述；c：綜合性能評估。

作者開發了一種因果驅動的深度正則化框架，整合因果思維、深度學習和生物學先驗知識，通過兩項關鍵創新解決甲基化標志物挖掘可靠性不足的難題。具體來說，1）提出空間關系正則化：利用共甲基化特性，鼓勵相鄰位點獲得相似權重，從而排除孤立噪聲位點，優先選擇聚集性位點簇。2）開發對比方案：受隨機對照試驗啟發，將同一主體的患病與正常樣本在嵌入空間中分開，放大疾病特異性位點的權重，確保所選標志物真正與疾病相關。

實驗結果表明，所提出的框架在模擬數據和大型公開數據（如肺腺癌、阿爾茨海默病和前列腺癌）中均表現出色，能夠有效識別具有強類間鑒別性和生物學相關性的生物標志物。此外，該框架可靈活處理多種數據類型（如微陣列和全基因組亞硫酸氫鹽測序數據），為研究人員提供了強大的工具支持。

研究團隊與本院古宏晨-徐宏教授團隊長期密切合作，專注于DNA甲基化癌癥早篩技術的研發，負責其中數據挖掘算法設計，打通了從生物標志物發現1,2到引物設計3和檢測技術4的全面流程。最具影響力的成果之一是結直腸癌早期篩查工具，已成功應用于萬人級別的大型前瞻性隊列研究，并在合肥社區篩查中成功檢測出多例早期癌癥和癌前病變，為及時干預和治療提供了寶貴的時間窗口。通過結合生物信息學、分子生物學和臨床專長的跨學科合作，團隊成功將計算發現轉化為實際應用，助力公共健康事業發展。未來，團隊計劃將成果擴展至更多疾病領域，推動早期檢測和精準醫療的普及，賦能健康中國建設。

研究組介紹

上海交通大學生物醫學工程學院錢曉華課題組（Medical Image and Health Informatics Lab，MIHI，https://mihi.sjtu.edu.cn）長期致力于重大疾病微小進展的前沿研究，圍繞腫瘤和運動障礙開發一系列微小特征挖掘與穩定分析算法，并將科研成果轉化為實際應用。除上述通過革新數據挖掘策略實現癌癥甲基化高效早篩之外，主要成果還包括：1）提出醫學動作視頻細分技術，開創利用動作視頻實現帕金森病智能評估的新體系；2）提出低對比度腫瘤影像泛化性表征技術，首創體檢級CT實現胰腺癌篩查與早診的基層可行新模式；3）提出復雜微小器官的影像穩定性分析技術，提供利用臨床級影像實現胰腺癌精準手術規劃的新范式。基于上述共性通用技術，成功構建了帕金森病視頻智能評估系統和胰腺癌“篩-診-療”全棧式智能生態，服務于廣大患者。