蛋白質組的遺傳機制探索是生物醫學領域的一個研究前沿，旨在揭示基因組對組織蛋白質組的調控模式，發現新的生物學過程，如新的信號傳導途徑、新的代謝途徑等。此外，通過對蛋白質組和基因變異的關聯分析，可以幫助探索疾病的發病機制，識別藥物或者營養干預靶點，為藥物研發和疾病精準預防提供科學依據。近年來，關于血液蛋白質組遺傳機制的研究主要局限于西方高加索人群，鮮有針對非高加索人群（例如非洲人或東亞人）的研究；針對蛋白質分子遺傳基礎的研究將幫助解釋跨種族復雜疾病異質性背后的潛在原因，以及推動藥物靶點在不同種族中的應用。因此，在中國人群中開展血液蛋白質組的遺傳機制探索對于我國人群的疾病易感性分子機制探索和藥物靶點開發和驗證具有重要意義。

近日，西湖大學鄭鉅圣、郭天南團隊聯合中山大學、劍橋大學等團隊首次在中國漢族人群中揭示了血液蛋白質組的遺傳機制。通過對比東亞人群與西方高加索人群的血液蛋白質組遺傳圖譜以及與營養密切相關的心血管代謝病的因果關聯，聯合團隊發現肥胖引起的蛋白質組變化模式在兩個種族人群中有極大差異，并可以部分解釋跨種族人群心血管代謝病對于肥胖的不同易感性。

成果以“Genome-wide genotype-serum proteome mapping provides insights into the cross-ancestry differences in cardiometabolic disease susceptibility”為題于近日在線發表在國際期刊《自然-通訊》（Nature Communications）

文章鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-36491-3

文章截圖：

有別于之前人群蛋白質組研究中常用的基于適配體的檢測方法（SomaScan®）或基于抗體的免疫測定（Olink®），在本項研究中，研究人員使用數據獨立采集質譜(Data-Independent Acquisition，DIA) 對血清蛋白質組數據進行高通量收集。過去常用的兩種技術都依賴于蛋白質表位的保守結合區域，這可能會引入結合假象。DIA技術對蛋白質的胰蛋白酶消化肽段進行定量，是一種高通量的蛋白質組學分析方法，檢測的結果具有高準確度和重復性。基于DIA方法得到的蛋白質組大數據，研究人員對2958名中國漢族人群的304種獨特蛋白質和1298種胰蛋白酶消化的肽段進行了全基因組關聯分析。研究發現了與67種蛋白質相關的195個基因-蛋白關聯組合，其中23對關聯（34.3%）是首次報道。

研究設計

全基因組基因-蛋白質組關聯分析

隨后，研究者使用了共定位和孟德爾隨機化分析，進一步推斷了蛋白質組與臨床表型的因果關系網絡，確定了45對新發現的基因-蛋白質-表型關聯，為相關的復雜疾病或表型提供了潛在的蛋白干預靶點。接著，通過與歐洲高加索人群的蛋白質組遺傳圖譜比較，研究團隊揭示了東亞人群和高加索人群中BMI調控的蛋白質組學特征，發現在高加索人群中，BMI升高可能會引起觸珠蛋白（HP）、肝素輔助因子2（SERPIND1），因子H（CFH）水平的升高，但東亞人群中BMI對這些蛋白質的調節方向與之相反。進一步的孟德爾隨機化分析提示這些蛋白可能是2型糖尿病和冠心病潛在的保護因子。已有的研究證據表明，CFH通過使C3b失活、增加C3轉化酶和C5轉化酶的解離來調節補體的替代途徑，因此更高水平的CFH可以減少炎癥和免疫復合物的形成。SERPIND1則參與了補體系統和血液凝固，可以調控白細胞介素1（IL-1）和白細胞介素8（IL-8）的產生。

不同種族人群2型糖尿病和冠狀動脈疾病易感性差異的潛在分子機制

最后，研究人員開發了一個交互式網絡資源 (https://omics.lab.westlake.edu.cn/data/proteins) 來可視化全基因組的基因型-蛋白質關聯分析結果，以便更多的科研人員對本研究結果進行再利用和發現新的疾病藥物靶點。