劉志常經常調侃自己是一個在分子層面“糾結”的人。在西湖大學，他帶領著一個“異想天開”給分子打結的實驗室。被打了結的分子，除了空間結構的變化，還會如同彎弓一樣呈現出張力，科學家得以借此調控分子的性質，并探索新應用可能。
但是，給分子打結太難了，畢竟有時候我們連鞋帶也系不好。
近日，西湖大學劉志常團隊在分子張力工程的基礎上利用嵌套反螺旋策略一鍋自組裝高效構建了具有不同張力的拓撲分子三葉結，并實現了手性自分類，同時也實現了分子內的拓撲機械張力調控的熱誘導自旋交叉轉變現。這一研究成果發表在Nature Synthesis《自然•合成》上。
如此“糾結”
打結，在日常生活中非常普遍，比如出門系個鞋帶，耳機線放在口袋里會纏在一起，再比如更遙遠的“結繩記事”——打結甚至參與了人類早期的文明進程。
打結其實和幾何拓撲的概念有關。拓撲英文名是Topology，直譯是地志學。在數學上，它更多指的是研究事物間的幾何或者空間關系。
而在微觀層面，分子也可以像結繩一樣形成機械互鎖結構。這就是分子結的概念。在自然界，“結”無處不在，比如蛋白質和DNA中就包含了天然生成的分子結。得感謝這些“結”，不然我們的生命密碼可能都亂套了。
分子結不僅能讓大分子產生一定的彈性，又因為其極小的納米尺度，因此是非常有潛力的一類材料。科學家一直在探索如何能夠像搭積木一樣，人工設計和調控分子結的拓撲構造。而這一次劉志常團隊的研究成果，正是在構造方法上的一次突破創新。
2019年劉志常在意大利學術交流時，手機里拍下的各種“結”的地磚圖案。
人工合成分子拓撲結的里程碑在1983年。讓-皮埃爾·薩維奇（Jean-Pierre Sauvage）首次提出了用金屬配位的方法合成具有拓撲結構的分子。他發現用化學鍵交聯金屬配位的兩個有機分子之后，再移除配位金屬離子就可以得到有機拓撲分子結。這個人工合成的三葉結開啟了分子納米拓撲學的大門，并帶來了制造分子機器的可能性。薩維奇也因此獲得了2016年的諾貝爾獎。
目前合成分子三葉結比較成熟的方法主要有Sauvage開發的線性雙螺旋策略和Leigh發展的圓形螺旋策略。但這些方法也伴隨一些短板，例如線性螺旋策略無法合成更復雜的結，而環形螺旋策略則需要兩步，往往伴隨著很多副產物，產率不高。
圖1 | 幾種簡單的合成分子結。從左至右依次為三葉結、8字結、五葉結和雙8字結。
劉志常團隊另辟蹊徑，開發了一種新穎的基于多股（>2）線性螺旋的嵌套反螺旋策略來構建通常的環結分子。
通俗地講，如果把分子比作一條“繩子”，要給一條繩子“打”出復雜的結其實很難，而且容易出錯。但如果逆向思考，把這個復雜的結構“拆解”開，然后通過套嵌來“組裝”，這個過程就會變得簡單和可控很多。劉志常笑稱這是在玩翻繩游戲的時候受到的啟發。
圖2｜嵌套反螺旋策略合成分子三葉結
如圖2所示，研究團隊沿C3對稱軸拉長環面右手螺旋(Δ)三葉結會形成管狀右手螺旋三葉結，其中內層為右手(Δ)三螺旋，外層則等同于用更大的左手(Λ)三螺旋同軸嵌套連接起來。同理，環面Δ-Solomon link可以由雙嵌套Δ⊂Λ-四重螺旋管連接實現。因此，這種基于嵌套反螺旋的普適性策略可以利用連接體在內核和外核之間通過適當的同軸嵌套一步實現，或者通過預組織先形成內核多股螺旋，然后使用相反螺旋手性的連接體將每條鏈的外側頂端與另一條不相鄰鏈的底端連接起來即可。
考慮到金屬模板已被證實在合成多鏈螺旋中的通用性，因此，金屬模板多股螺旋可以作為構建模塊有效地實現該策略。“嵌套反螺旋”方法中，僅通過兩個金屬模板離子即可構建多股金屬配位螺旋。通俗的講，金屬離子就好比建房子的時候起到了模版的作用，因為其他部件只有在特定的位置才能和它結合。
分子三葉結三維動態演示
有了嶄新的合成思路，接下來就是驗證這種方法的普適性，以及對這種方法的精確調控能力，以及由此帶來的材料性質改變。
研究團隊把3當量的3,3'-聯吡啶-6,6'-二甲醛與3當量具有不同烷基鏈長度（C3,C4,C6）的聯苯二胺（2a,2b,2c）在3當量Fe(OTf)2模板的誘導下利用動態共價化學于乙腈中反應24小時即可以分別以幾乎定量的產率得到TK3（深藍色）、TK4（深紅色）、TK6（橘紅色）。
為了進一步驗證該策略的通用性，研究團隊又利用對亞苯基間隔的二吡啶二甲醛與具有C7烷基鏈的聯苯二胺反應，同樣以高產率得到TK7，它也是迄今為止合成的最長的三葉結（111個原子長度構成的長約11 nm的閉環結構）。
通過將異丙醚緩慢擴散至TK3、TK4和TK6的乙腈溶液和TK7的硝基甲烷溶液中，獲得了TK3、TK4、TK6和TK7的晶體結構。TK就是三葉結的英文簡稱（trefoil knot）。
圖3 | 部分試驗結果樣品
這四種晶體結構呈現出D3對稱的拉伸紡錘狀三葉結拓撲結構與起初設計思路相吻合。TK3、TK4、TK7的晶胞單元中存在一對拓撲手性相反的對映異構體。也就是說，這些晶體存在“鏡像”的“另一個自己”，化學中說的“手性”，如我們的雙手，左手和右手互成鏡像，但無法重合。
有趣的是，TK6發生了手性自分類現象（圖4b）。于是，借助單晶X-射線衍射技術成功將TK6的兩種光學純的單晶進行了手動分離，其光學純度用CD光譜得以證明（圖4c），進而證明TK6的絕對構型分別為Δ-(−)-TK6和Λ-(+)-TK6。
圖4 | (a)不同三葉結的晶體結構；(b)TK6的手性自分類；(c)TK4手性拆分的CD光譜和TK6的手性自分類CD光譜
這些合成出來的化合物正是研究團隊想要的不同碳鏈長度的三葉結結構，通俗的講，TK3、TK4、TK6和TK7這些相同結構的“結”松緊程度不同，隨之帶來的性質也不一樣。
“就好像一把弓一樣，通過調節弦的長度，來調節分子結構的這種力。”劉志常喜歡用這樣的比喻來解釋他的“分子張力工程”理論。“弦”的緊繃程度不同，導致他們的性質也不一樣，而科學家可以利用這樣的“弦”和“力”做很多事情。
圖5 | (a)變溫核磁；(b)晶體溶液的顏色；(c)變溫磁化率曲線；(d)變溫單晶的鍵長和鍵角參數變化
通過變溫核磁實驗發現:TK3和TK4隨著溫度升高，亞胺質子向低場移動，而TK6的亞胺質子則向高場位移（圖5a），初步說明TK3和TK4二價鐵中心發生了熱誘導的低自旋到高自旋的交叉轉變現象（SCO）。同時，通過肉眼觀察到TK3、TK4和TK6的溶液在室溫下呈不同顏色，代表了他們不同的自旋態（圖5b）。研究團隊通過進一步測量三種具有不同張力的三葉結的變溫磁化率得知，張力較大的TK3和TK4隨著溫度的升高，高自旋的比例逐漸增加，張力較小的TK6在溫度測量范圍內始終處于高自旋狀態（圖5c）。
最后，測量TK3、TK4和TK6的變溫單晶中Fe−N鍵鍵長及八面體畸變角的變化進一步佐證了張力可調控的自旋交叉轉變現象（圖5d）。也就是說，不同的分子張力會影響金屬離子的配位構型，從而導致自旋態發生變化。這是利用機械張力調控拓撲分子結的自旋交叉轉變現象的首個例子。也就是說，可以通過機械張力來調控材料的順磁性，這給我們留下了非常多的想象空間。
研究團隊還將TK4進行還原脫金屬化后經過分離提純，也就是去除金屬離子，以75%的產率得到純有機的三葉結TK4D。通過高分辨質譜和1H NMR以及單晶結構確認其拓撲分子結構（如圖6），TK4D通過分子內六重氫鍵以及三重[π???π]相互作用很好地穩定了該結構。TK4D這一類去除金屬離子的拓撲分子，將可能在手性識別、手性催化、手性分離等過程中發揮作用。
圖6 | TK4D的晶體結構
以上研究表明研究者設計的嵌套反螺旋策略可高效構建具有不同張力的拓撲分子三葉結并實現了手性自分類現象，同時也實現了分子內的拓撲機械張力調控的熱誘導自旋交叉轉變現象。此策略為合成其他復雜的分子拓撲結構提供了新思路，也為更深一步的探索分子拓撲結更廣泛的性質及應用奠定了基礎。
這一成果近期發表在Nature出版集團旗下的國際著名學術期刊《自然•合成》（Nature Synthesis 2022,DOI:10.1038/s44160-022-00173-7），西湖大學為唯一通訊單位，劉志常為通訊作者，第一作者是西湖大學化學系第一期博士研究生吳林。該工作得到了國家自然科學基金（22171232、21971211）浙江省自然科學基金（2022XHSJJ007）和浙江省錢江人才計劃（QJD1902029）的支持。
劉志常（二排左一）和實驗室團隊
西湖大學劉志常團隊自成立以來提出分子張力工程（molecular-strain engineering,MSE）概念并一直致力于該領域研究。目前已經在分子張力工程領域做了一系列的工作，包括：（1）張力調控的雙壁四面體的組裝（Chem 2021,7,2160–2174.）、（2）利用張力調控手段選擇性捕獲phlorin中間體（CCS Chem.2022,4,3230–3237）和porpodimethene中間體（Mater.Today Chem.2022,24,100868），以及（3）合成具有含張力薁單元的稠環芳烴以利用張力調控分子的立體電子結構（Angew.Chem.Int.Ed.2022,61,e202205658）。
