隨著經濟發展和人民生活水平的提高，肥胖、2型糖尿病等代謝相關疾病已經成為全球性的公共健康問題。研究表明，環境和遺傳因素之間復雜交互作用的失衡是代謝相關疾病發生的重要原因，但確切的發生機制尚不完全清楚。B12是生物體必需的一種微量營養素，在嬰幼兒和青少年的發育活躍階段，B12缺乏的現象較為常見。近期臨床研究發現，母親妊娠期B12的不足會誘發子代產生胰島素抵抗、脂質代謝異常等代謝紊亂，提示在人群中生命早期B12的缺乏會導致成年后代謝相關疾病的發生。然而迄今為止，生命早期B12跨時空決定成年期代謝機能的發生機制還遠不清楚。
1989年，DavidBarker博士根據大量流行病學的研究提出了“健康與疾病的發育起源（DevelopmentalOriginsofHealthandDisease,DOHaD）”的假說：當子宮環境不利時，如營養元素缺乏條件，胎兒在發育過程中則需要預測和適應性地調控基因表達以減少不利環境的影響。這種適應性基因調控的影響可能一直延續到出生后，最終導致成年后疾病的發生。近年來，DOHaD相關的研究十分火熱，但其發生的分子機制仍然沒有得到闡釋，根據該理論設計的臨床干預也因此并沒有得到廣泛的應用。
本研究利用秀麗隱桿線蟲（簡稱線蟲）為模型，發現生命早期B12的缺乏會導致成年期脂肪水平增加，毒性脂質累積，引發生殖細胞的鐵死亡，最終造成線蟲生殖能力下降的現象，該現象充分支持了DOHaD假說。同時，研究者綜合利用化學遺傳篩選、基因表達圖譜分析和功能性實驗等方法，鑒定出了一系列的關鍵信號分子，并證實這些遺傳元件有望作為發育后期靶標逆轉或治療早期B12缺乏引起的成年期肥胖或生殖缺陷。
圖1.生命早期B12跨時空調控成年期脂質水平和生殖能力及其分子機制
在兩種B12缺乏的線蟲模型（飲食誘導的B12缺乏野生型線蟲和核激素受體nhr-114/HNF4突變體）中，研究者首先觀察到生命早期B12的缺乏會導致成年線蟲脂質水平升高和生殖能力顯著下降。后續研究發現，給親本線蟲（P0）補充足量的B12，其后代（F1）在發育過程中即使不再外源攝入B12，成年期的脂質含量和生殖能力也能恢復至正常水平。此外，研究者通過給不同發育階段B12缺乏的線蟲回補B12發現，只有在生命早期發育階段補充B12，線蟲的脂肪水平和生殖能力才能恢復正常。由此證實，生命早期B12決定了線蟲成年期脂質含量和生殖水平，且該效應存在一個重要的時間窗口。
圖2.生命早期B12決定生物體成年期脂質水平與生殖能力
B12是甲硫氨酸循環代謝途徑中的關鍵輔因子。研究者發現，當甲硫氨酸循環途徑被阻斷時，B12缺乏的線蟲表現出更為嚴重的脂質累積和生殖缺陷，且無法通過補充B12來挽救。同時，阻斷甲硫氨酸循環會激活固醇調節元件結合蛋白SBP-1/SREBP1，引起線蟲的脂質水平顯著升高；在B12缺乏的線蟲中抑制SBP-1/SREBP1活性，可顯著恢復其脂肪累積和生殖缺陷表型。這些結果表明：甲硫氨酸循環-SBP-1/SREBP1信號通路參與了B12跨時空調控生命體代謝與生殖的過程。此外，研究者證實SBP-1/SREBP1在響應甲硫氨酸循環活性的同時，還可以通過調節nhr-114/HNF4的表達調控機體B12的水平，進而維持線蟲體內B12的代謝穩態，使線蟲在B12缺乏或過量條件下都能完成適應性的生存。
圖3.生命早期B12通過甲硫氨酸循環-SBP-1/SREBP1信號通路影響生物體成年期健康狀況
在檢測來源于相同B12缺乏線蟲親本的后代脂肪含量時，研究者發現不育子代的脂肪含量明顯高于具有生殖能力的子代組。降低脂肪酸的合成、延伸和不飽和化可以顯著改善B12缺乏線蟲的生殖能力，這一現象引發了研究者對相關現象機制性的猜測：生命早期B12缺乏線蟲的生殖能力缺陷可能是由某些特殊脂肪酸的脂質毒性誘發的。研究者后續通過脂質組學分析和大量功能性實驗證實了這一猜測，生命早期B12缺乏使內源性長鏈多不飽和脂肪酸水平升高，造成機體毒性脂質過氧化物的累積，進而誘發了生殖細胞的鐵死亡，導致了線蟲的生殖缺陷。鐵死亡自其概念于2012年被提出以來，一直受到生物醫學領域的廣泛關注，是癌癥等疾病成因與治療研究的熱點之一。遺憾的是，當前報道的鐵死亡現象大多來自于人為誘導的細胞或個體實驗條件，生理條件下的鐵死亡研究還鮮有報道。該研究報道的鐵死亡模型，將為未來探究生理條件下鐵死亡發生及調控的機制提供重要工具。
圖4.生命早期B12缺乏導致的有毒脂質累積引發生殖細胞的鐵死亡
在理解生命早期B12調控成年期性狀的分子機制后，研究者進一步探究了SBP-1/SREBP1蛋白、長鏈脂肪酸不飽和化基因構成的信號軸和鐵死亡是否可以發育后期靶標來逆轉相關紊亂的發生，以實現成年期疾病治療的目標。結果發現，在發育后期利用RNA干擾技術阻斷SBP-1/SREBP1和脂質合成通路，或者向線蟲補充鐵死亡抑制劑，都可以部分挽救B12缺乏線蟲生殖缺陷，提示這些途徑有望成為相關成年期代謝疾病的治療靶標。
圖5.發育后期逆轉生命早期B12的缺乏所帶來傷害的靶標
綜上所述，該研究不僅證實了生命早期B12對生物體成年期代謝生殖特征的決定性作用，還系統解析了其發生機制。本研究在分子層面首次揭示B12缺乏導致的代謝紊亂具有早期起源特征，相關作用通路有望成為成年期代謝紊亂和不育等疾病的治療靶標，為臨床指導孕期和兒童時期的營養攝入提供了理論支持，也為肥胖、2型糖尿病、多囊性卵巢綜合征等可能具有早期起源特征的代謝疾病的基礎與臨床研究提供了新的思路。