3月22日，中國科學院大學博士畢業生Md. Abdul Mazid、駱志偉、劉傳宇、劉龍奇和李文娟在《自然》（Nature）上在線發表了題為“Rolling back of human pluripotent stem cells to an 8-cell embryo-like stage”的文章，報道在體外建立并解析人8細胞期胚胎樣細胞方面的研究取得進展。其中，Md. Abdul Mazid為學校2020屆生命科學學院孟加拉國博士畢業生，培養單位為中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院。該生在校期間受到“中國科學院-發展中國家科學院”院長獎學金資助。
該研究是中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院聯合國內外多個研究團隊，開發了一種非轉基因、快速且可控的重編程方法，首次真正將人多能干細胞（PSC）誘導為全能性的8細胞期胚胎樣細胞（8CLC）。基于華大自主開發的單細胞建庫測序平臺（DNBelab C4），研究人員應用單細胞測序技術分析確定了8CLC與人8細胞期胚胎的高度相似性，構建了轉化過程的關鍵分子事件和基因調控網絡，并進一步證明產生的8CLC全能性細胞具有在體外或體內以類囊胚和畸胎瘤等形式產生胚胎和胚外譜系的能力。
人類受精卵形成初期，自身基因不表達，而需要依賴卵子攜帶的母源因子執行細胞功能。隨著受精卵的不斷分裂，當到達8細胞期時，母源因子逐漸降解消除，而胚胎自身的基因被激活，個體開始依賴自身的基因表達完成后續發育。8細胞期發生的該過程被稱作合子基因組激活（ZGA），是胚胎發育的關鍵節點，該過程的異常可直接導致胚胎發育的停止。因此，對8細胞期細胞調控機制的研究至關重要。然而，受限于胚胎材料的來源和倫理考量，人類8細胞期的研究仍幾乎處于空白。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院聯合華大研究院首次建立了體外全能性8細胞胚胎樣細胞的誘導和提純方法，并利用單細胞測序技術在多個誘導時間點完整的描繪了8細胞胚胎樣細胞誘導過程中轉錄組和染色質開放性的動態變化（https://db.cngb.org/search/project/CNP0001454/），為研究人類8細胞期的合子基因組激活和發育調控提供了重要的平臺和資源，將拓展我們對人類早期胚胎發育的有限認知。
人8細胞樣細胞的誘導方法及其與體內胚胎的比較
研究團隊首先通過系統性的篩選，獲得了一個非轉基因、穩定、快速的8CLC誘導培養基。利用華大自主研發的可方便攜帶、易上手操作、低建庫測序成本的DNBelab C4平臺，研究人員對8CLC誘導過程進行了單細胞轉錄組和染色質開放性測序，詳細分析了8CLC群體的特征。文章從多個角度證明了8CLC與人8細胞期胚胎細胞的高度相似性，并根據分析結果設計構建了可用于篩選純化8CLC的報告基因細胞系，該細胞系能夠幫助研究人員大量純化8CLC進行功能和機制研究。作者隨后提供了8CLC轉換的分子路線圖，并且剖析了其中的調控網絡，鑒定出DPPA3和TPRX1為誘導8CLC的兩個核心轉錄因子。最后，利用純化的8CLC，研究人員從滋養層細胞分化能力、模擬人類囊胚形成能力和畸胎瘤分化過程中產生胚外組織細胞的能力等方面系統評估了8CLC的分化潛能，證明其具有胚胎的三胚層和胚外的滋養層發育潛能，即具有全能性。8CLC在功能層面上與人類8細胞期細胞的分化能力契合，是研究人類早期胚胎發育的可靠材料。
利用8CLC構建的類囊胚和畸胎瘤展示出8CLC的發育全能性
該研究項目填補了體外人8細胞期胚胎樣細胞的空白。與人多能性狀態的細胞相比，全能性的8CLC具有更好的發育和獲能能力等眾多優勢。該成果對早期胚胎發育相關的基礎研究提供了新的體外研究體系，有助于我們理解早期胚胎發育過程及其調控網絡與疾病發生的關系，為防治出生缺陷及多種發育源性疾病提供理論基礎和可行路徑；同時也為全能性細胞用于細胞治療和疾病建模提供了更好的模型選擇。科研團隊將會進一步建立高效率、高純度的人8CLC全能性細胞生產平臺，并利用全能性細胞制備功能性細胞和藥物篩選平臺。
Md. Abdul Mazid、Carl Ward、駱志偉和劉傳宇為該論文的共同第一作者；Miguel A. Esteban，李文娟，劉龍奇和Md. Abdul Mazid為論文的共同通訊作者。該項目受到國家重點研發計劃、中科院戰略先導項目等的支持。