嗅覺作為基本感覺之一，對于物種生存和適應環境具有重要作用。嗅覺障礙是多種疾病（如神經精神性疾病和新型冠狀病毒性肺炎）的常見臨床癥狀。嗅覺系統由鼻腔嗅粘膜（外周嗅覺系統）、嗅球、嗅覺中樞三部分組成，氣味分子被鼻腔嗅粘膜的嗅覺神經元特異性識別后，將信號傳遞到嗅球-嗅覺信息傳導的中轉站，嗅球進一步處理嗅覺信息后，再傳遞給嗅覺中樞—大腦的嗅皮層（圖1）。近年來，科學家們對嗅覺調控相關神經環路的研究取得了較大進展，但對嗅覺調控的外周靶點還知之甚少。

圖1：嗅覺傳導的神經通路

偶然發現：DRD2受體在鼻腔中大量表達

多巴胺是一種單胺類神經遞質，其受體有兩種類型：興奮性D1類受體（DRD1和DRD5）和抑制性D2類受體（DRD2、DRD3和DRD4）。其中，Drd2與精神分裂癥等精神疾病密切相關，是臨床常用抗精神病藥物的作用靶點。殷東敏課題組前期構建了Drd2基因報告熒光小鼠，發現Drd2在鼻腔中的成熟嗅覺神經元中高表達。DRD2分布在嗅覺神經元的胞體和纖毛，并且和其它嗅覺受體共存與同一個細胞（圖2）。值得注意的是，單細胞基因表達數據表明，人和鼠的成熟嗅覺神經元只表達Drd2，而并不表達其它類型的多巴胺受體。

圖2：DRD2分布在小鼠鼻腔成熟嗅覺神經元的胞體和纖毛

（A-B）Drd2熒光基因報告顯示Drd2在大部分成熟嗅覺神經元中表達。B是A圖中畫框部分的局部放大。（C）Drd2與嗅覺受體TAAR5表達在同一個嗅覺神經元中。（D）Drd2與嗅覺受體MOR42-3表達在同一個嗅覺神經元中。（E）DRD2蛋白分布在小鼠嗅覺神經元的胞體和纖毛。下面是Drd2基因敲除小鼠的陰性對照。（F）人嗅粘膜主要細胞類型的Drd2表達水平。

功能論證：鼻腔中的多巴胺通過DRD2對嗅覺功能產生緊張性抑制

鼻腔中的多巴胺主要由支配嗅粘膜的交感神經末梢釋放。DRD2是一種抑制性G蛋白偶聯受體（降低環磷酸腺苷cAMP的產生），而大部分嗅覺受體屬于興奮性G蛋白偶聯受體（增加環磷酸腺苷cAMP的產生）。由于DRD2和嗅覺受體都分布在嗅覺神經元的纖毛上，我們推測多巴胺通過DRD2會抑制氣味分子-嗅覺受體的cAMP信號通路（圖3）。研究者們首先在轉染DRD2和嗅覺受體的Hana3A細胞上檢驗這一假說。多巴胺可以劑量依賴性地抑制氣味分子對嗅覺受體cAMP信號通路的激活。通過對嗅覺神經元放電記錄的方法，研究者們發現，在急性分離的嗅粘膜組織上給予DRD2激動劑可以劑量依賴性的抑制氣味分子對嗅覺神經元的電信號激活。在整體行為水平上的研究發現，鼻腔給予多巴胺或DRD2激動劑可以抑制小鼠對氣味分子的嗅覺敏感性。相反，抑制鼻腔中的DRD2或敲除嗅覺神經元中的Drd2可以增強小鼠的嗅覺敏感性。以上結果證明，鼻腔中的多巴胺通過DRD2對正常小鼠的嗅覺功能產生緊張性抑制作用。

圖3：多巴胺通過DRD2抑制氣味分子-嗅覺受體的cAMP信號通路

生理意義：饑餓時小鼠鼻腔中多巴胺合成減少，引起嗅覺功能增強

為什么人們在饑餓時會覺得飯菜更香？這是因為一定時間的禁食會增強嗅覺功能。人和動物在饑餓時嗅覺增強有助于覓食，這對進化過程中物種的生存尤為重要。我們的研究結果發現，饑餓時，小鼠鼻腔中多巴胺合成減少，對嗅覺功能產生去抑制，引起嗅覺敏感性增加。更有意思的發現是，鼻腔給予正常小鼠6-羥基-多巴胺，損毀支配鼻粘膜的交感神經末梢，降低鼻腔內多巴胺的來源，可以使正常小鼠的嗅覺能力提高到饑餓小鼠的水平。這些結果證明，饑餓時小鼠鼻腔中多巴胺合成減少可能是饑餓導致嗅覺能力增強的重要機制之一（圖4）。

圖4：鼻腔中DRD2調節嗅覺敏感性

應用前景：抑制鼻腔DRD2可能有助于治療精神分裂癥病人的嗅覺障礙

精神分裂癥病人經常伴隨著多巴胺的過度釋放和嗅覺障礙。抑制中樞神經系統的DRD2可能產生焦慮、抑郁或肥胖等副作用。我們的結果提示，靶向抑制鼻腔DRD2可能有助于治療精神分裂癥病人的嗅覺障礙。課題組目前已經遞交了相關發明專利，并通過國家知識產權局初步審查。

這些結果闡明了鼻腔中的多巴胺D2受體可作為嗅覺調控的外周靶點。上述工作以OlfactoryregulationbydopamineandDRD2receptorinthenose為題發表在《美國科學院院報》（PNAS）。華東師范大學為該論文第一完成單位，上海交通大學和浙江大學為該論文的共同完成單位。華東師范大學博士生周海倩、浙江大學王平教授課題組博士后莊柳靜、上海交通大學博士生包紅強為論文的共同第一作者，華東師范大學生命科學學院腦功能基因組學教育部重點實驗室殷東敏研究員為最后通訊作者，上海交通大學醫學院李乾研究員為共同通訊作者。殷東敏課題組長期從事精神分裂癥發生機制和治療靶點的轉化醫學研究。該工作得到了國家自然科學基金委、科技部精準醫療重點研發計劃、國家腦計劃、上海市腦科學中心、神經科學國家重點實驗室開放課題等項目的資助。

《美國科學院院報》刊登殷東敏研究團隊發現

本文第一作者周海倩是華東師范大學生命科學學院博士二年級學生，她在2021年11月舉行的長三角神經科學青年論壇上匯報了這一研究成果，并獲得長三角研究生二等獎。論壇共評出一等獎1名（由中科院神經科學研究所博士生獲得），二等獎2名，三等獎3名。近年來，華東師大神經生物學研究生畢業后已有多人獲得上海市超級博士后、上海腦中心求索博士后、上海市優秀畢業生等榮譽稱號。這次周海倩同學獲獎再次印證華東師大在神經生物學研究生培養方面取得了很大進步。