近日，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚紅紅教授團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Advanced Materials》發(fā)表了題為“Nose-to-Brain Delivery of Circular RNA SCMH1-Loaded Lipid Nanoparticles for Ischemic Stroke Therapy”（鼻-腦遞送負(fù)載環(huán)狀RNA circSCMH1的脂質(zhì)納米顆粒用于缺血性卒中治療）的研究論文。該研究開發(fā)了一種通過鼻內(nèi)給藥有效遞送circSCMH1以修復(fù)缺血性腦卒中后腦損傷的創(chuàng)新治療策略。研究可拉近基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用之間的關(guān)鍵差距，為臨床應(yīng)用核酸藥物circSCMH治療腦卒中患者鋪平道路，有望造福更多腦卒中患者。

姚紅紅團(tuán)隊(duì)此前確定了circSCMH1在缺血性卒中發(fā)病機(jī)制中起重要作用。circSCMH1作為一種多靶點(diǎn)治療劑，可通過降低FTO依賴性Plpp3 mRNA的m6A修飾作用，穩(wěn)定Plpp3，促進(jìn)神經(jīng)可塑性、抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化和增強(qiáng)血管修復(fù)來促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)。團(tuán)隊(duì)還證明了circSCMH1在嚙齒動(dòng)物和非人靈長類缺血性腦卒中動(dòng)物模型中可以顯著改善感覺運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。姚紅紅團(tuán)隊(duì)此前還開發(fā)了細(xì)胞外囊泡RVG-EV作為circRNA的非病毒載體。然而，高成本、復(fù)雜的制造和質(zhì)量控制限制了其臨床應(yīng)用。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）由于可規(guī)模化生產(chǎn)，有效的RNA封裝和較低的全身免疫原性，可作為優(yōu)越的RNA遞送系統(tǒng)。circSCMH1經(jīng)LNP包封后產(chǎn)生circSCMH1@LNP。

本研究中，團(tuán)隊(duì)基于三種可電離脂質(zhì)（SM-102、DLin-MC3-DMA、NT1-014B）分別制備LNP1、LNP2、LNP3。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，基于SM 102的LNP1可作為遞送環(huán)狀RNA SCMH1的最優(yōu)載體。嗅上皮中的嗅神經(jīng)末梢與大腦中的嗅球相連，這種直接連接使嗅球成為鼻-腦藥物遞送的重要區(qū)域。作者證明經(jīng)鼻給藥后，circSCMH1@LNP1可通過嗅神經(jīng)進(jìn)入嗅球，然后分布到大腦其它區(qū)域。與靜脈途徑相比，經(jīng)鼻給藥增強(qiáng)了circSCMH1在腦中的分布，并減少了其在外周器官中的非特異性分布。在光血栓（PT）腦卒中模型小鼠中經(jīng)鼻單次給予circSCMH1@LNP1，便可促進(jìn)突觸可塑性、血管修復(fù)、神經(jīng)炎癥緩解和髓鞘形成，顯著改善卒中模型小鼠的感覺運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知功能。

該論文第一作者為東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院賈彥鵬副研究員和博士研究生徐廉，東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚紅紅教授為論文唯一通訊作者。該研究得到癌癥、心腦血管、呼吸和代謝性疾病防治研究國家科技重大專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目，以及科技部科技創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目等項(xiàng)目資助。