3月7日，東南大學(xué)合作研究成果以題為《OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead》的學(xué)術(shù)通訊在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet，影響因子：98.4）發(fā)表。該論文首次報(bào)道了全球首例成年遺傳性耳聾（DFNB9）患者（23.9歲）的臨床治療結(jié)果，擴(kuò)展了該療法的可受益人群年齡范圍，總結(jié)了針對(duì)OTOF基因突變導(dǎo)致遺傳性耳聾（DFNB9）的基因治療臨床進(jìn)展，深入探討了其技術(shù)挑戰(zhàn)與未來(lái)方向。

OTOF基因突變是導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）的核心病因，患者因內(nèi)耳毛細(xì)胞突觸囊泡功能缺陷而喪失聽力。人工耳蝸是重度DFNB9患者的主要治療方法，雖能部分恢復(fù)聽覺，但存在音質(zhì)失真、噪聲環(huán)境識(shí)別困難等局限。OTOF基因療法則直擊疾病根源——通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）載體將功能性O(shè)TOF基因精準(zhǔn)遞送至耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞，修復(fù)突觸傳遞功能。2023年6月，東南大學(xué)柴仁杰團(tuán)隊(duì)發(fā)表了全球首篇DFNB9基因治療臨床前小動(dòng)物有效性和大動(dòng)物安全性的研究論文（Adv Sci (Weinh)，2023）。2024年1月8日，團(tuán)隊(duì)發(fā)表了全球首篇DFNB9基因治療臨床研究論文（Adv Sci (Weinh)，2024），報(bào)道了2例兒童患者的臨床治療結(jié)果，其中一例5歲患兒接受單側(cè)耳基因治療，一例8歲患兒雙側(cè)耳基因治療的臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示AAV-OTOF的單次治療即可實(shí)現(xiàn)兒童接近生理水平的聽力恢復(fù)，標(biāo)志著遺傳性聽力障礙治療從"人工代償"邁向"根源修復(fù)"的關(guān)鍵一步，為全球DFNB9耳聾患者帶來(lái)重獲自然聽覺的曙光。1月24日，復(fù)旦大學(xué)舒易來(lái)教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合東南大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作在Lancet上報(bào)道了6例幼兒（1-6.2歲）單側(cè)耳基因治療的臨床數(shù)據(jù)。目前，學(xué)校團(tuán)隊(duì)DFNB9基因治療的IIT臨床研究已經(jīng)全部完成，研究覆蓋了年齡從1.5歲到23.9歲，從單側(cè)耳基因治療到雙側(cè)耳基因治療，從雜合突變到純合突變的11例患者。團(tuán)隊(duì)的臨床研究重點(diǎn)關(guān)注了年齡與療效關(guān)系。通常，幼年個(gè)體因神經(jīng)可塑性更強(qiáng)，治療效果通常更優(yōu)。該團(tuán)隊(duì)在臨床試驗(yàn)中首次納入了全球首例成年患者，一名23.9歲青少年患者術(shù)后聽力亦顯著改善至正常談話水平，表明成人患者同樣能夠從該療法中受益，提示成年耳蝸仍具備可塑性。團(tuán)隊(duì)探索了嬰幼兒至成人不同年齡段的最佳干預(yù)時(shí)機(jī)和干預(yù)效果，不僅為擴(kuò)大適應(yīng)人群提供關(guān)鍵證據(jù)，同時(shí)也為了解聽覺發(fā)育與治療效果之間的年齡相關(guān)相互作用提供了新的視角。

團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，OTOF基因突變盡管前景光明，但OTOF基因治療仍面臨多重挑戰(zhàn)。首先是大基因遞送難題，OTOF基因長(zhǎng)度超出單AAV載體容量，需依賴雙載體系統(tǒng)，可能會(huì)帶來(lái)基因表達(dá)和整合不一致的風(fēng)險(xiǎn)，需要通過(guò)優(yōu)化載體比例與注射技術(shù)，確保基因片段在體內(nèi)高效重組；此外，免疫反應(yīng)與內(nèi)耳結(jié)構(gòu)復(fù)雜性對(duì)精準(zhǔn)給藥提出高要求。需要進(jìn)行追蹤治療后安全性和有效性的長(zhǎng)期縱向研究，以建立OTOF基因治療長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)。

從實(shí)驗(yàn)室到臨床，OTOF基因治療正逐步改寫遺傳性耳聾無(wú)藥可醫(yī)的歷史。雖然仍處于探索階段，但其潛力巨大，終將為患者叩響“寂靜世界”外的聲音之門。

據(jù)悉，這是東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院首次以第一單位和最后通訊單位在《柳葉刀》正刊發(fā)表論文。東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，美國(guó)工程院院士加州大學(xué)歐文分校曾凡鋼教授，山東省第二人民醫(yī)院徐磊教授，北京理工大學(xué)齊潔玉副教授為此篇論文的合作者。