近日，貴州大學藥學院張思龍、鐘杭及何歡研究團隊在藥物化學頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry上發表題為“Discovery of D-ring contracted artemisinin as a potent hydrophobic tag for targeted protein degradation”的研究論文。該研究發現D環縮環青蒿素可作為新型疏水標簽，模擬錯誤折疊蛋白，募集伴侶或蛋白酶體引發靶蛋白的降解.
自2001年蛋白水解-靶向嵌合體（PROTAC）技術問世以來，靶向蛋白降解（TPD）技術成為藥物研發領域的新興策略備受關注。近年來，疏水標簽（HyT）技術在TPD中的應用備受關注。相較于PROTAC，HyT具有分子量更低、成藥性更好，且無沙利度胺衍生物致畸風險等優勢。同時也存在理化性質差、易消除、生物利用度低、降解效率不高等缺陷，因此開發具有優良理化性質和藥代性質的新型疏水標簽已成為HyT降解劑研究的主要方向。
青蒿素作為天然產物中的“明星分子”，在抗瘧領域取得了顯著成就，為全球瘧疾防治工作做出了重要貢獻。而青蒿素及其衍生物具有一個疏水特征顯著的內過氧四并環母核，這引發其可作為潛在疏水標簽的猜 想。在本研究中，作者通過將D環縮環青蒿素與多種目標蛋白配體進行拼合，設計并合成了一系列靶向蛋白降解劑，并驗證了D環縮環青蒿素具備作為疏水標簽多功能支架的潛力。
首先，作者以雌激素受體α（ERα）作為靶點，利用不同長度的烷烴鏈作為連接子，將D環縮環青蒿素與雷洛昔芬片段偶聯，設計并合成了一系列ERα蛋白降解劑。生物活性研究發現該類化合物對MCF-7細胞有明顯的抗增殖和ERα降解活性。代表性化合物RA3的抗增殖活性IC50為2.28 μM，在10 μM濃度下降解效率達83.1%，均優于Radam（基于金剛烷支架的HyT降解劑）。作者還探討了RA3誘導ERα蛋白降解的機制，證實這一過程來自于泛素-蛋白酶體系統。此外，通過加入VER-155008（Hsp70抑制劑）和17-AAG（Hsp90抑制劑），證實分子伴侶參與了RA3降解蛋白的過程，表明RA3具備疏水標簽能力。
在MCF-7乳腺癌異種移植小鼠模型，以臨床藥物雷洛昔芬和氟維司群作為陽性對照，評估RA3的體內抗乳腺癌活性。結果顯示，RA3的體內抗腫瘤活性呈劑量依賴性，并優于陽性對照雷洛昔芬和氟維司群。免疫熒光實驗表明RA3 使腫瘤組織內ERα水平顯著降低，降解效能優于氟維司群，充分證實RA3在體內的ERα降解能力。此外，RA3在小鼠體內實驗中并未引起小鼠死亡、體重減輕以及血液學參數的顯著變化，體現了其低毒性和安全性。
最后，作者還將D環縮環青蒿素應用于CDK6與HDAC靶點，以進一步探究青蒿素型HyT對其他靶點的適用性。研究發現，化合物PA（靶向CDK6蛋白降解劑）能顯著降低MCF-7細胞中CDK6水平，SA（靶向HDAC蛋白降解劑）能顯著降低 MCF-7細胞中的HDAC1、HDAC2 和 HDAC6水平，且均對MCF-7細胞有抗增殖作用，突出了 D 環縮環青蒿素作為多功能疏水標簽的廣泛適用性。
蒿素衍生物創新性作為疏水標簽這一發現，不僅豐富了新興的靶向蛋白降解領域，也為HyT降解劑中疏水標簽的發現提供了新的選擇。
貴州大學藥學院為本論文的第一署名單位，貴州大學藥學院聯合培養碩士研究生卿羅龍、南通腫瘤醫院于琪英博士為共同第一作者，貴州大學張思龍特聘教授、鐘杭副教授和何歡特聘教授為共同通訊作者。該研究工作得到國家自然科學基金（82304310，82204214，22363002）的支持。